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FACULTE DE MEDECINE

Bulletin d’information trimestriel sur l’actuali té du Centre de Recherche Clinique (CRC) neurological or psychological illness. Patients were also excluded if they had a history of depression necessitating hospitalisation, two or more recurrent episodes of depression, or suicide Mettez-vous dans la peau d’un cadre d’une firme pharmaceutique, responsable du développement d’un nouvel antibiotique, une quinolone que nous appellerons X. D’autres quinolones ont été retirées du marché à cause d’hépatotoxicité. Il s’agit maintenant de planifier la phase II, où on cherchera la meilleure dose chez 200 patients. Les maladies psychiques et neurologiques furent Faut-il exclure de cet essai les patients avec des rares, sans différences statistiques avec placebo consommation d’alcool excessive, une hépatite B ou C préexistante, ou la co-administration Sur ces bases, le rimonabant (Acomplia® - d’autres substances hépatotoxiques) ? Sanofi) fut admis sur le marché européen en 2006, tandis que l’agence américaine FDA Pesant en faveur de la non-inclusion, il y a la volonté de ne pas nuire: on sait très bien que les demanda des études additionnelles. L’étude publiée dans le Lancet fut donc répétée, mais en maladies hépatiques préexistantes sont un contraste avec l’étude précédente, « to assess facteur de risque pour toute toxicité hépatique médicamenteuse. Qui plus est, une maladie the safety of rimonabant in a broad population, hépatique co-existante grève le pronostic et the study intentionally did not exclude patients with a prior history of psychiatric disorders ». pourrait occulter un effet favorable de X : facteur Les résultats furent forts différents (JAMA 2008 ; confondant à éviter. Mais les partisans de l’inclusion valables : le clinicien qui s’offusque : « Avec tous ces critères d’exclusion je ne sais pas si je peux recruter pour cet essai. Vous cherchez des malades aux soins intensifs en bonne santé… ». Votre directeur commercial vous fait remarquer En août 2008, l’autorisation de mise sur le que si une hépatotoxicité posait problème, mieux marché d’Acomplia fut suspendue en Europe. Une perte sèche pour Sanofi, au lieu du L’expérience montre que ceux qui tendent vers l’exclusion gagnent le plus souvent la partie, éliminant presque toujours les femmes enceintes et les patients VIH positifs, très souvent les En 1996, les inhibiteurs de la protéase virale (IP) insuffisants rénaux et hépatiques, les malades transformèrent le pronostic des patients sidéens. psychiatriques et toxicomanes. Est-ce justifié ? Cependant, les IP de l’époque devaient être pris plusieurs fois par jour, sur un estomac vide, avec nausées, vomissements et nombreux autres Le cannabis, dit-on, rend heureux et stimule effets secondaires ; échecs et résistances étaient l’appétit. Le rimonabant bloque les récepteurs des endocannabinoides, coupe l’appétit et fait En contraste, l’efavirenz promettait une seule perdre du poids. Très bien, mais rend-il prise par jour, une meilleure efficacité et moins d’effets secondaires. Un essai de phase III fut On pourrait le craindre, raison pour laquelle l’étude de phase II exclut « …substantial l’indinavir, l’IP le plus vendu. Mais chez quels Corinne Chaudet, Assistante direction CRC FACULTE DE MEDECINE

patients ? Devait-on tous les inclure, même les plus malades ? On pouvait prévoir de multiples complications, et des résultats moins propres que chez des patients moins atteints. Par ailleurs, quid de l’éthique de leur donner un nouveau traitement, non encore formellement évalué, Appel à projets – chercheurs avancés tandis qu’un autre traitement, prouvé efficace, existait ? Décision fut donc prise d’exclure les plus immunosupprimés, avec un compte de lymphocytes CD4 < 50/µL, contre l’avis de ceux ge.ch/soutien_recherche/aide_chercheurs_avances.html l’inclusion des patients avancés, car c’était eux qui avaient le plus grand besoin de meilleurs Les résultats furent conformes aux attentes : L’efavirenz était plus efficace, et mieux toléré Appel à projets – Projets Recherche et Abandon des IP en faveur de l’efavirenz ? Pas si vite ! Car les promoteurs des IP ont fait valoir que la supériorité de l’efavirenz n’était pas établie pour les patients avancés, exclu de l’essai. Les IPs ont donc gardé, pendant des années, leur cachet d’efficacité pour des cas graves – cachet parfaitement injustifié comme l’ont démontré des études ultérieures qui suggèrent que l’efavirenz est supérieure dans toutes les catégories de patients, même les plus immunosupprimés. Les critères d’exclusion ont diminué la portée des résultats de l’essai et privé une partie des patients, pendant des années, du Prix décerné au Dr Pietro Majno pour l’étude : « Predicting survival after liver transplantation in Un collectif de patients « propres », - obéissant, patients with hepatocellular carcinoma beyond the Milan criteria: a retrospective, exploratory sans facteur confondant, sans risque particulier de toxicité, pas trop malades - facilite la conduite d’essais thérapeutiques. C’est cependant un Prix décerné au Dr Nicolas Vuilleumier pour avantage à court terme. La non-inclusion est potentiellement discriminatoire. Elle empêche la découverte précoce d’effets secondaires, et elle « Cardiac biomarkers for risk stratification in non limite la portée des résultats. En tant que massive pulmonary embolism: a multicenter prospective study» (Journal of Thrombosis and chercheurs cliniciens, nous devons garder en tête que notre but ultime n’est pas la publication d’une étude avec des résultats statistiquement Informations : http://crc.hug-ge.ch/journee2009.html significatifs, mais l’amélioration des traitements pour le plus grand nombre de patients possible. Corinne Chaudet, Assistante direction CRC

Source: http://crc.hug-ge.ch/_library/2009_09_Bulletin_4.pdf