Les statines

Les hypolipémiants :
de la pathologie aux cibles du médicament
Une dyslipidémie correspond à une modification qualitative ou quantitative d'un ou plusieurs paramètres des lipides et des lipoprotéines plasmatiques. C’est la conséquence directe d’un trouble métabolique : soit un excès de synthèse, soit un défaut de catabolisme et d’épuration plasmatique. La dyslipidémie est l’un des facteurs de l’installation des plaques d’athéromes au niveau vasculaire pouvant entraîner des cardiopathies ischémiques, des pancréatites et des accidents vasculaires cérébraux.
1. Physiopathologie
1.1. Métabolisme des
lipides
1.1.1 Absorption
L’absorption des lipides se fait par diffusion simple grâce aux sels biliaires qui les émulsionnent en gouttelettes et à la lipase pancréatique qui libère des monoglycérides et des acides gras absorbables. exogène:
chylomicrons
Les chylomicrons sont des gros complexes
lipoprotéiques formés d’apoprotéines .Ils
sont synthétisés dans les entérocytes à partir
de triglycérides (TG) puis exocytés dans les
capillaires lymphatiques afin de rejoindre la
circulation sanguine (cf Fig. 1). Ils sont
ensuite dégradés par la lipoprotéine lipase
(LPL) qui est à la surface de l’endothélium.
La LPL va dégrader les TG en acides gras
libres et en glycérols pour les tissus extra-
hépatiques (notamment pour le muscle
servant d’énergie et pour les adipocytes
servant de stockage). Les chylomicrons
appauvris en TG mais riches en cholestérol,
appelés remnants chylomicrons, restent dans la circulation. Ils vont se lier au foie via les récepteurs des
résidus chylomicrons et les récepteurs LDL.

1.1.3 Lipoprotéines et voie endogène

Le système de transport des lipides endogènes est distinct de celui des chylomicrons dit exogène. Les VLDL (Very low density lipoprotein) se forment dans le foie à partir des résidus lipidiques et des TG pour ensuite être sécrétées dans la circulation. Elles seront aussi dégradées par la LPL pour former les IDL (intermediate density lipoprotein) qui vont céder les phospholipides et capter des esters de cholestérol. Les IDL sont captées par le foie où elles s’appauvrissent en TG et en protéines pour devenir des LDL (low density lipoprotein). Les LDL ont pour rôle d’approvisionner les tissus en cholestérol qui est un constituant essentiel de la membrane plasmique et de la synthèse des hormones stéroïdiennes. Des lipoprotéines, appelées HDL (High density lipoprotein), sont capables de capter le cholestérol des cellules. Elles sont synthétisées par le foie et l’intestin. Leurs récepteurs sont localisés au niveau du foie et les glandes endocrines productrices d’hormones stéroïdes. Ce système s’ajoute donc à celui des LDL pour approvisionner les tissus en cholestérol. Il permet le retour au foie pour l’excrétion du cholestérol dans la bile ce qui abaisse la concentration plasmatique en cholestérol.
1.3. Traitements

Il est nécessaire de procéder à des prélèvements et de faire le dosage des différentes lipoprotéines
vasculaires pour pouvoir poser un diagnostic. Dans la mesure du possible, le médecin s’attellera à un
traitement causal. La priorité absolue sera toujours de donner des recommandations hygiéno-diététiques.
On sait que le niveau d’HDL est augmenté chez les patients faisant de l’exercice et prenant un à deux
verres d’alcool par jour tandis qu’il est abaissé chez les fumeurs, les obèses et les sédentaires. Si ces
mesures sont insuffisantes, il fera appel à un traitement médicamenteux. Il sera dispensé aux patients
ayant une concentration de LDL supérieur à 1,60g/L et/ou un HDL inférieur à 0,40g/L, à ceux ayant un
diabète de type 2, des antécédents familiaux positifs et éventuellement les hypertendus. Il sera prescrit des
statines pour ceux ayant une dyslipidémie des LDL et des statines en association avec des fibrates pour
ceux ayant une dyslipidémie des LDL et HDL.
2. Les statines

La lovastatine, extraite du champignon Aspergillus terreus, a été la première statine commercialisée en France. La simvastatine, la pravastatine, la fluvastatine, l’atorvastatine, la rosuvastatine ont ensuite été mises sur le marché et sont aujourd’hui commercialisées en France. Ces molécules, très proches les une des autres, possèdent une similitude de structure et de configuration avec l’hydroxyméthyl glutaryl coenzyme A(HMG Co-A). C’est précisément cette ressemblance qui est à l’origine de leur mode d’action. Les statines exercent un effet hypocholestérolémiant par le biais d’une inhibition compétitive de l’activité de la HMG Co-A réductase, enzyme de la synthèse hépatique du cholestérol (cf fig.1). En diminuant les concentrations de cholestérol intracellulaire, les statines entraînent l’augmentation de l’expression des gènes codant pour la synthèse et la dégradation du cholestérol par le mécanisme suivant : un facteur de transcription appelé SREBP (Sterol Regulatory Element Binding Proteins) localisé dans le réticulum endoplasmique où il est voisin de la SCAP (SREBP-1-cleavage-activating protein). La SCAP est capable de détecter la concentration de cholestérol libre. Le domaine carboxy terminal de la SCAP entre en relation avec celui de SREBP quand la concentration locale de cholestérol libre est faible. Une telle concentration est obtenue quand un patient est traité par une statine et que la synthèse endogène du cholestérol est suffisamment inhibée. Dans ces conditions, SCAP joue le rôle d’une protéine chaperonne et permet le transfert de SREBP dans la membrane de l’appareil de golgi où il est hydrolysé par deux protéases qui libèrent le peptide amino terminal de SREBP. Ce peptide joue le rôle d’un facteur de transcription et quitte l’appareil de golgi pour pénétrer dans le noyau de la cellule, où il se lie à des SRE-1 localisés dans les promoteurs du gène des LDL-récepteurs. L’augmentation du nombre de ces récepteurs permet la dégradation hépatique des LDL. Il en résulte une diminution de la concentration de LDL plasmatique. Avec les doses habituellement préconisées, la réduction varie entre 20 et 30 % mais peut atteindre 50 % avec les fortes doses des statines les plus puissantes comme l'atorvastatine. Cependant, en plus de l’inhibition de la synthèse du cholestérol, les statines inhibent d'autres voies métaboliques. En particulier, l'isoprénylation des protéines Rho et Ras, avec pour conséquences potentielles l'activation des PPARα et de nombreux autres effets pléiotropes. 3. Les résines

La seule résine commercialisée en France est la cholestyramine. C’est un activateur indirect du catabolisme hépatique du cholestérol en augmentant l’élimination fécale des acides biliaires, indiqué dans l’hypercholestérolémie isolée. La cholestyramine est un polymère de poids moléculaire élevé. Son site d’échange est un groupement ammonium quaternaire, administrée sous forme de sels chlorures (cf Fig.1). Elle échange dans la lumière intestinale les ions chlorures avec les acides biliaires au niveau intestinal. La liaison aux acides biliaires est irréversible et indépendante de la température et du pH. Le cycle entéro-hépatique des acides biliaires est alors rompu et ils sont donc éliminés avec les résines par voie fécale. Ceci entraîne l’activation de l’enzyme 7-α-hydroxylase hépatique qui transforme le cholestérol hépatique en acides biliaires. La déplétion du cholestérol intra-hépatique active l’HMG Co-A réductase et augmente l’expression des récepteurs des LDL induisant la captation hépatique des LDL plasmatiques. Ceci a pour
conséquence de diminuer la concentration plasmatique des LDL.
La baisse de la concentration plasmatique des LDL est de l’ordre de 20% avec la cholestyramine chez les
patients ayant une hypercholestérolémie familiale hétérozygote.

4. Les fibrates

Les fibrates (clofibrate, fénofibrate, bézafibrate) sont des agonistes des récepteurs nucléaires PPARα (peroxysome proliferator-activated receptors) qui jouent un rôle essentiel dans la régulation des stockages et du catabolisme des acides gras (AG). Ils font partie de la superfamille des récepteurs nucléaires. Les PPARα sont fortement exprimés au niveau du foie, du cœur, des reins et du tissu adipeux brun. Les ligands endogènes sont de nombreux AG saturés ou insaturés et des eicosanoïdes. Lors de l’activation, PPARα forme un hétérodimère avec le RXR (récepteur X des rétinoïdes) et va réguler la transcription de nombreux gènes en se fixant sur le PPRE (Peroxysome Proliferator Response Element) de l’ADN. Les fibrates provoquent la baisse de la concentration des AG pour la synthèse hépatique des chylomicrons, des VLDL et TG car ils induisent une modification de la transcription (cf fig.1) : - Une augmentation de la synthèse d’enzymes de la β-oxydation des AG dont la lipoprotéine lipase - Une inhibition de la synthèse de l’apolipoprotéine C III (APOCIII) présente dans les lipoprotéines et surtout dans les VLDL. L’APOCIII a pour rôle d’inhiber la fixation aux LDL-récepteurs qui permettent leur internalisation et ensuite leur oxydation. - Par l’augmentation de l’entrée des AG dans la mitochondrie pour la β-oxydation, les AG doivent être reconnus par des transporteurs spécifiques de la membrane mitochondriale, il faut donc que les AG soient modifiés par l’enzyme CPT-I et II (carnitine palmitoyltransférase). L’augmentation de la synthèse des apolipoprotéines A1 et A2 va permettre l’augmentation des HDL. La baisse de l’expression des CEPT (Cholesterol ester transfer protein) entraine la baisse des échanges entre VLDL et HDL qui produit un enrichissement des HDL, ainsi qu’un appauvrissement des LDL en TG ; la dimension des LDL s’en voit modifiée et elles seront alors mieux reconnues par les LDL-récepteurs pour leurs oxydations. L’efficacité clinique montre une baisse de la concentration de TG de 40%, de la concentration de LDL de 20 % et une augmentation de la concentration en HDL de 20 %
5. Autres molécules hypolipémiantes
5.1. Acide nicotinique

L’acide nicotinique fait partie des vitamines B. Il serait capable de se fixer au récepteur PD2
(prostaglandine PGD2) qui médie l’inhibition de l’adénylcyclase des adipocytes et bloque la lypolyse.
L’adénylcyclase active la LHS (Lipase Hormono Sensible) qui hydrolyse les TG en diglycérides puis en
monoglycérides pour finir en AG et glycérol. Il diminue ainsi la formation et la sécrétion des VLDL par le
foie en diminuant la mobilisation sanguine des acides gras des adipocytes qui sont nécessaires pour la
synthèse hépatique des TG entrant dans la composition des VLDL. Des nouvelles données suggèrent que
l’acide nicotinique inhibe dans le foie le diacylglycérol acyltransférase (DGAT) qui catalyse l’étape final
de la synthèse des TG et donc diminuerait la synthèse de VLDL et LDL. Il transforme les LDL en
particules plus grandes qui deviennent ainsi plus légères et moins athérogènes par diminution de
l’oxydation et enfin il augmente les concentrations de HDL en inhibant l’élimination de l’apoprotéine A1.
Il permet une baisse de la concentration de 25% des LDL et de 35% des TG ainsi qu’une augmentation de
la concentration de 20 % des HDL. Néanmoins son usage clinique est limité par ses nombreux effets
secondaires.

5.2. Acides oméga-3: Huile de poisson

Les omega-3 sont des acides gras polyinsaturés représentés principalement par l’acide eicosapentaénoïque
(EPA) et l’acide docosahexaènoïque (DHA) dont l’huile de poisson est riche. Ils diminuent la synthèse
hépatique des TG ainsi que les VLDL. On peut observer une baisse de l’ordre de 25 à 30% des TG.
6. Nouvelles approches thérapeutiques
6.1. L'ézétimibe

Il s’agit d’un médicament de synthèse qui inhibe sélectivement l'absorption intestinale de cholestérol et de certains phytostérols comme le sitostérol (cf. fig1). Lors des essais cliniques de courte durée, l'ézétimide en complément d’une statine a abaissé de près de 20 % la concentration de LDL cholestérol plasmatique. Les études cliniques n'ont pas pour le moment permis de prouver que l'ézétimibe réduit la fréquence des accidents cardiovasculaires ni qu'il retarde la mortalité toutes causes confondues. Elles ne garantissent pas non plus sa bonne tolérance en utilisation prolongée. 6.2. Le policosanol

Au cours de plusieurs essais cliniques, le policosanol a abaissé les concentrations LDL de 20% (avec une efficacité égale ou supérieure à celle de la simvastatine) et augmenté les concentrations de HDL de 14%. Aucune étude à grande échelle n'a été menée pour savoir si le policosanol réduit la mortalité cardiovasculaire. Son mécanisme d'action est complexe et assez mal connu, mais il diminuerait la synthèse de l’HMG-CoA réductase et augmenterait le métabolisme des LDL par capture et dégradation au niveau des fibroblastes. Le policosanol n'est pas commercialisé comme médicament mais est proposé sous diverses présentations comme des compléments alimentaires à effet hypocholestérolémiant. 6.3. Les stérols végétaux: phytostérols ou phytostanols
Ils sont des analogues végétaux du cholestérol qui ne différent que par leurs chaines latérales. Ils vont diminuer l’absorption du cholestérol alimentaire qui passe de 50 % à 20 % (cf. fig1). Donc 80% du cholestérol alimentaire avec 95% des phytostérols sont excrétés dans les selles. Les phytostérols sont des mauvais substrats de l’acyl-CoA cholestérol acyl transférase (ACAT) et ils ne sont donc pas estérifiés ; ce qui les empêche d’entrer dans la circulation plasmatique et ils sont alors ré-excrétés dans la lumière intestinale avec le cholestérol libre par l’ABC (ATP binding cassette : transporteur d’efflux) G5 et G8. Ils diminuent aussi de façon compétitive l’incorporation du cholestérol alimentaire dans les micelles, qui elles seules peuvent être absorbées. Un autre mécanisme est évoqué: les phytostérols induiraient l’expression du transporteur ABC A1 (ATP binding cassette) susceptible d’accroître l’efflux de cholestérol hors des entérocytes vers la lumière intestinale. En définitive, la baisse du cholestérol hépatique va entraîner une stimulation de l’expression de récepteurs LDL afin qu’ils puissent compenser la perte de cholestérol grâce au cholestérol plasmatique. Il sera donc possible d’avoir une baisse de 10 % de la concentration de LDL. L’incidence des hyperlipoprotéinémies et hypercholestérolémies est en constante augmentation en France. Ces pathologies sont à l’origine de l’obésité et sont des facteurs de risques d’accidents vasculaires. A ce jour, 40% de la population est en surpoids, 11% de la population est obèse et ce chiffre augmenterait de 5% par an. Il apparaît donc nécessaire de développer des moyens de traitements plus sélectifs et moins toxiques (toxicité hépatique et musculaire pour statines et fibrates). D’autre part, l’éducation alimentaire et l’incitation à l’exercice physique restent des points de prévention sur lesquels il faut insister auprès des patients. Bibliographie :

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Source: http://m.schmitt.pharma.free.fr/travaux/grandes_pathologies_resume_presentation_m_schmitt.pdf