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TRATAMIENTO DEL HÍGADO GRASO NO ALCOHÓLICO Dres Gabriela Ruffillo, Gisela Gualano, Eduardo Fassio Hospital Nacional Prof. Alejandro Posadas El Palomar, provincia de Buenos Aires, Argentina El manejo y tratamiento del hígado graso no alcohólico (HGNA) representa un importante desafío para el médico tratante por diversos motivos. En primer lugar, por la elevada prevalencia de la entidad, que ha sido demostrada en 20-30% de la población general adulta, de acuerdo a estudios por métodos de imágenes (1-4); siendo reconocida como la más frecuente de las hepatopatías crónicas. En segundo lugar, porque se trata muy a menudo de pacientes jóvenes, generalmente asintomáticos y habitualmente sin conciencia de que portan un trastorno multisistémico que puede comprometer su supervivencia, a través de un proceso de aterogénesis acelerada, con incidencia aumentada de enfermedad y mortalidad cardiovascular (5) y en menor medida, de En la actualidad, se reconoce que el HGNA es la manifestación hepática del síndrome metabólico (9,10), cuyos principales componentes son la obesidad central, la dislipidemia aterogénica, la hipertensión arterial y la intolerancia a la glucosa (11). La importancia de este agrupamiento de factores de riesgo es que se asocia a un aumento significativo en la incidencia de diabetes y de enfermedad cardiovascular y en la mortalidad En pacientes con HGNA, se ha demostrado un grosor aumentado de la pared (capas íntima y media) de la arteria carótida y una mayor prevalencia de placas en la misma con respecto a individuos control (12-15), como un marcador de aterosclerosis subclínica. Además, esta alteración es mayor en pacientes con esteatohepatitis que en aquellos con esteatosis simple y tiene una relación directa con el grado de esteatosis y con el de fibrosis (16). Entre los pacientes con diabetes tipo 2, aquellos con HGNA tienen una mayor prevalencia de enfermedad coronaria, vascular cerebral y vascular periférica que los que no tienen esteatosis (17). El análisis multivariado mostró que la asociación de estos resultados cardiovasculares con HGNA es independiente de la presencia de otros factores de riesgo clásicos, como índice de masa corporal, tabaquismo, duración de la diabetes, etc (17). En otros estudios, se ha observado que los pacientes con HGNA tienen una mayor prevalencia de cardiopatía isquémica (18) o compromiso más severo en la coronariografía, independientemente de factores de riesgo establecidos (19). Un estudio de necropsias realizadas en niños y adolescentes mostró que la arteriosclerosis de aorta y arterias coronarias era 2 veces más frecuente entre los que tenían esteatosis hepática (20). Estos y otros resultados han generado la hipótesis de que el hígado graso podría tener un rol propio en la patogenia de la aterosclerosis, ya sea a través de la liberación de mediadores pro-aterogénicos o pro-coagulantes o de un metabolismo anormal de lipoproteínas (¿VLDL pro- Con respecto a la evolución de la enfermedad hepática y su riesgo de ocasionar complicaciones clínicas, parecería haber una diferencia entre la variante esteatosis simple, con un pronóstico en general benigno (21,7); y la variante esteatohepatitis. En ésta, se ha demostrado que 32-41% de los pacientes tendrán una fibrosis hepática progresiva en un lapso de 5 a 14 años (22-24,7); que puede evolucionar a la cirrosis (25,26); ser causa de hepatocarcinoma (27-29); y que se asocia a un aumento significativo de la mortalidad por cirrosis (6-8), que aún siendo relativamente baja en el mediano término [aprox. 3% a los 14 años de seguimiento (7)], es 10 veces mayor que la observada en individuos control (6,7).
Como consecuencia de lo expuesto, parece racional plantear que el tratamiento de los pacientes con HGNA primario, asociado al síndrome metabólico, merecería un abordaje multidisciplinario, centrado en la llamada terapia del comportamiento (30), que implica un cambio en los hábitos dietéticos e inicio o refuerzo de la actividad física. Esto estaría indicado en la totalidad de los pacientes, junto con el tratamiento de la dislipidemia, hiperglucemia, hipertensión arterial, etc, para prevenir el desarrollo de complicaciones cardiovasculares y/o diabetes. Además, como se verá, dicha terapia mejora los hallazgos de la biopsia hepática en aquellos pacientes que alcanzan los objetivos planeados. En cambio, el tratamiento farmacológico dirigido a atenuar la progresión de la hepatopatía (actualmente en plena investigación), estaría más indicado en el subgrupo de pacientes con esteatohepatitis no alcohólica.
Dado que la secuencia de eventos propuesta como fisiopatogenia del HGNA es la siguiente: Obesidad visceral → Resistencia a la insulina (1º insulto) → Esteatosis hepática → Stress oxidativo con formación de radicales libres ± disregulación de citoquinas proinflamatorias (2º insulto) → Apoptosis y/o necrosis → Esteatohepatitis → Fibrosis; las estrategias terapéuticas que más se han investigado son dieta sola o asociada a ejercicio para obtener una corrección del sobrepeso u obesidad; drogas que mejoran la sensibilidad a la insulina, como la metformina y las thiazolidinedionas (TZDs); agentes antioxidantes o citoprotectores. Lamentablemente, no se ha podido arribar a conclusiones definitivas, en gran parte por problemas metodológicos de los estudios realizados. La falla más común ha sido la falta de evaluación de la respuesta por medio de examen histológico. Es sabido que las aminotransferasas y la esteatosis tienden a disminuir espontáneamente durante el seguimiento y estos parámetros no siguen un curso paralelo a la actividad de la enfermedad y a la fibrosis. Por lo tanto, no son útiles para analizar la eficacia de las terapias experimentales. Otras limitaciones frecuentemente observadas han sido el tamaño de la muestra y la duración del tratamiento siendo insuficientes como para demostrar diferencias estadísticamente significativas. Un meta-análisis recientemente publicado mostró que, entre 49 ensayos randomizados controlados (ERC) dirigidos al tratamiento del HGNA, sólo 23 tuvieron evaluación histológica de la respuesta (31). Entre los ECR que tuvieron un resultado negativo (sin diferencia entre los grupos tratamiento y control), sólo en 21% de ellos habían efectuado a priori un cálculo de la muestra, lo que relativiza su poder predictivo negativo (31).
La mejor demostración de que el descenso del peso corporal es un tratamiento efectivo para el HGNA surge de analizar los resultados de pacientes con obesidad mórbida sometidos a cirugía bariátrica. Aunque no se han efectuado ECR, múltiples estudios de tipo observacional han mostrado que, cuando se reitera la biopsia hepática (BH) a los 2 años de la cirugía, con un descenso de aprox. 50% del exceso de peso, los hallazgos característicos han disminuido o se han revertido. Un reciente meta-análisis ha incluído resultados de 15 estudios previos, con 766 pacientes con BH pareadas, demostrando una mejoría o resolución de la esteatosis en 92% (IC 95%, 82-98), de la esteatohepatitis en 81% (IC 95%, 62-95), de la fibrosis en 65% (IC 95%, 38- 88) y resolución completa de la esteatohepatitis en 69% (IC 95%, 42-91) (32). En pacientes con obesidad o sobrepeso moderados que no requieren una cirugía, resulta mucho más difícil alcanzar por medio del tratamiento dietético aislado un descenso de peso significativo (5-10% del basal), que sea sustentable en el tiempo. No existe un tipo de dieta que haya sido demostrado como superior a otra. En sólo unos pocos ECR se ha evaluado la respuesta por medio de la BH y en ellos se ha demostrado que la terapia del comportamiento (que incluye no sólo el consejo nutricional para obtener un descenso de peso gradual pero sostenido sino también cambios en la composición de los macro nutrientes e involucrar al paciente en actividad física) es más efectiva que la recomendación dietética aislada (33-35). En estos estudios y también cuando se asocian drogas para tratamiento de la obesidad como el orlistat (36), se ha observado que un descenso de peso ≥ 5% del basal se asocia a una disminución significativa de la esteatosis; sin embargo, una mejoría significativa del score de actividad de NAFLD sólo se encontró en los que tuvieron un descenso ≥ 7% (33) ó a 9% del peso basal (36). La tabla 1 explicita las principales recomendaciones sobre ingesta de macronutrientes que se deberían indicar en pacientes con HGNA. El ejercicio físico aeróbico se asoció a mejoría de la esteatosis en forma independiente, sin pérdida de peso (37,38).
Drogas que atenúan la resistencia a la insulina La metformina es una biguanida que mejora la sensibilidad a la insulina, disminuye la gluconeogénesis a nivel hepático y la producción de triacilglicerol. Algunos resultados promisorios se habían observado en animales experimentales y en estudios pilotos en niños y adultos con HGNA. Sin embargo, los ECR publicados no permiten extraer conclusiones porque sólo un número muy limitado de pacientes ha tenido una BH al final del Las TZDs mejoran la resistencia a la insulina en músculo, tejido adiposo e hígado, son agonistas del PPARγ, aumentan los niveles de adiponectina, estimulan la oxidación de ácido grasos y disminuyen su síntesis. Estudios piloto, no controlados, con rosiglitazona y pioglitazona mostraron mejoría significativa del score de actividad de NAFLD luego de 12 meses de tratamiento (41,42). Lamentablemente, se constató una reaparición de los rasgos de esteatohepatitis luego de discontinuar la pioglitazona (43), lo que sugiere que este tipo de terapia deberá ser administrada a largo plazo y esto enfatiza la necesidad de una selección adecuada de los pacientes a tratar. Los ECR con TZDs han mostrado resultados que difieren para rosiglitazona y pioglitazona. El ensayo FLIRT ha demostrado una mejoría de la esteatosis en 47% de los pacientes tratados con rosiglitazona y en 16% de los tratados con placebo (p 0.014); pero no ha encontrado diferencia entre ambos grupos en cuanto al score de actividad de NAFLD o a la fibrosis (44). Además, en el ensayo FLIRT 2, que consistió en la extensión del tratamiento con rosiglitazona en forma abierta durante otros 2 años, no se observaron beneficios adicionales en la BH realizada 3 años después de la basal, pese a la persistencia de la mejoría en la insulino-resistencia (45). Los ECR con pioglitazona, en cambio, han mostrado mejoría en la esteatosis, en la injuria celular y en la inflamación, con respecto a los pacientes tratados con placebo (46,47). Las TZDs producen una redistribución de la grasa corporal, con disminución del tejido adiposo visceral y de la esteatosis hepática pero con aumento de la masa grasa periférica y se asocian a un aumento del peso corporal en los pacientes tratados. Además, un meta-análisis (que incluyó 52 ECR de tratamiento de la diabetes) ha mostrado un aumento en la incidencia de infarto de miocardio en pacientes tratados con rosiglitazona, pero otro análisis similar ha mostrado, en contraste, una reducción de 20% de eventos cardiovasculares en los tratados con pioglitazona.
Drogas con propiedades antioxidantes o citoprotectoras El ácido ursodeoxicólico (AUDC), en las dosis habituales de 13-15 mg/kg/día ha sido estudiado en un ECR de buen diseño, multicéntrico, a doble ciego, con buena potencia estadística (n 166 pacientes), a 2 años de tratamiento (48). La BH final no mostró ninguna diferencia significativa entre los grupos de tratamiento y de placebo en cuanto a la esteatosis, necroinflamación o la fibrosis (48). Recientemente, un ECR investigó el tratamiento de la esteatohepatitis no alcohólica con AUDC en dosis mayores que las usuales (23-28 mg/kg/día) pero tampoco pudo demostrar una diferencia significativa con el placebo en el score de actividad La vitamina E, sola o asociada a vitamina C, había mostrado algunos resultados promisorios en estudios no controlados o en ECR pequeños (50). Recientemente, se han publicado los resultados de un ECR, multicéntrico, a doble ciego, que comparó pioglitazona versus vitamina E versus placebo en 247 pacientes no diabéticos con esteatohepatitis no alcohólica, tratados durante 2 años (51). En la BH final, se observó mejoría (definida como descenso en el score de actividad de NAFLD y sin peoría en la fibrosis) en 43% de los tratados con vitamina E (p=0.001 vs placebo), en 34% de los tratados con pioglitazona (p=0.04 vs placebo) y en 19% de los tratados con placebo (51). No se pudo demostrar una mejoría en la fibrosis con ninguno de los tratamientos activos. Es interesante hacer notar que la mejoría histológica fue observada en menos de la mitad de los pacientes tratados en ambos grupos activos, pese a que la duración del estudio (2 años) fue mayor que la de estudios previos con TZDs o antioxidantes.
De acuerdo a lo expuesto en la introducción, el abordaje del paciente con síndrome metabólico e HGNA deberá ser multidisciplinario, en conjunto con el médico clínico, especialistas en Nutrición, Cardiología, etc; y la terapia del comportamiento o de modificación del estilo de vida se impone como una necesidad en todos los pacientes para prevenir el desarrollo de diabetes, enfermedad vascular coronaria o cerebral, etc. Además, si dicha terapia alcanza los objetivos de un descenso de peso significativo (≥ 5-10%) y sostenido, se reflejará en una mejora del HGNA. El tratamiento farmacológico debería ser reservado para aquellos que tengan demostración (sólo posible por histología) de la variante esteatohepatitis, quizás con algún grado de fibrosis; ya que, una vez decidido, deberá ser mantenido en el tiempo. Resultados preliminares muestran mejoría en una proporción de los pacientes que reciben pioglitazona o vitamina E, pero persisten dudas sobre la seguridad en el largo plazo. Además, como los beneficios son sólo parciales, es probable que en el futuro se plantee el uso de combinaciones de drogas, lo que complejizará el aspecto de la seguridad. 1. Bedogni G, Miglioli L, Masutti F, Tiribelli C, Marchesini G, Bellentani S. Prevalence of and risk factors for nonalcoholic fatty liver disease: the Dionysos Nutrition and Liver Study. Hepatology 2. Jimba S, Nakagami T, Takahashi M, Wakamatsu T, Hirota Y, Iwamoto Y, Wasada T. Prevalence of non-alcoholic fatty liver disease and its association with impaired glucose metabolism in Japanese adults. Diabet Med 2005;22:1141-1145.
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Tabla1. Recomendaciones sobre ingesta de macronutrientes en pacientes con HGNA.
1. Reducir la ingesta de azúcares simples, evitar las gaseosas no dietéticas.
2. Favorecer la ingesta de hidratos de carbono de índice glucémico bajo, altos en fibra (fruta, vegetales, 3. Favorecer la ingesta de ácidos grasos monoinsaturados (aceite de oliva) en lugar de los ácidos grasos saturados (carnes grasas, lácteos), que deben contribuir al 7-10% de la energía total.
4. Aumentar la ingesta de ácidos grasos poliinsaturados n-3 (aceite de pescado, nueces).
5. Evitar la ingesta de ácidos grasos trans.

Source: http://www.sage.org.ar/nueva/docs/expertos/dr_fassio.pdf