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BIP 2001, 7, 3 7-11 Bulletin d'Informations de Pharmacologie
Comité de Rédaction : Service de Pharmacologie Clinique
Centre Hospitalier Universitaire, Faculté de Médecine,
37, allées Jules-Guesde, 31073 Toulouse CEDEX
Centre de Pharmacovigilance et d’Informations sur le Médicament
Tel : 05 61 25 51 12 - Fax : 05 61 25 51 16
E-Mail : crpv.toulouse@cict.fr
Centre de Pharmacodépendance
Tel : 05 62 26 06 90 - Fax : 05 61 25 51 16
E-Mail : ceip.toulouse@cict.fr
ASMR DE NOUVEAUX MEDICAMENTS (V. Bongard)
L’A.S.M.R. apprécie l' " Amélioration du Service Médical Rendu " par un médicament par comparaison aux autres médicaments déjà commercialisés dans la même classe médicamenteuse. L’AFSSAPS évalue l’ASMR en 5 niveaux en terme d'amélioration de l’efficacité et/ou du profil d’effets indésirables et/ou de la commodité d'emploi. On doit distinguer l’A.S.M.R. du S.M.R. (" Service Médical Rendu "). Le SMR, établi par l’AFSSAPS lors de la réévaluation des médicaments déjà commercialisés, évalue le produit sur les critères suivants : efficacité, sécurité, caractère préventif, symptomatique ou curatif, gravité de l’affection et intérêt en terme de santé publique. Le SMR ne compare pas le médicament par rapport aux autres produits mais permet de définir un taux de remboursement. Il s’exprime en différents niveaux : important (taux de remboursement à 65%), modéré (35%), faible (35%) ou absence de SMR. Voici, pour ce numéro de BIP, une sélection des nouvelles A.S.M.R. délivrées par la Commission de Transparence de l'AFSSAPS. : • A.S.M.R. de niveau II (Amélioration importante)
LEPONEX®
(clozapine)
Nouvelle indication dans les « troubles psychotiques survenant au cours de l'évolution de la maladie de Parkinson, en cas d'échec de la stratégie thérapeutique habituelle » (réduction des médicaments à effet dopaminergique ou anticholinergique). Dans cette indication, la Commission de Transparence a conclu à une amélioration importante du service médical rendu. VIRAMUNE®
(névirapine)
Inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse indiqué « en association avec d'autres antirétroviraux dans le traitement de l'infection à VIH-1 chez l'adulte présentant un déficit immunitaire évolutif ou avancé ». Amélioration importante du service médical rendu lors de la prescription en association avec d'autres antirétroviraux. SUSTIVA®
(efavirenz)
Inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse indiqué « en association avec d'autres antirétroviraux dans le traitement de l'infection à VIH-1 chez l'adulte, l'adolescent et l'enfant de plus de trois ans ». Amélioration importante du service médical rendu lors de la prescription en association avec d'autres antirétroviraux. • A.S.M.R. de niveau III (Amélioration modérée)
ACTONEL®
risédronique)
Diphosphonate indiqué dans "le traitement de l'ostéoporose post-ménopausique avérée, pour réduire le risque de fractures vertébrales", dans "la prévention de l'ostéoporose post-ménopausique chez les femmes à risque élevé d'ostéoporose" et "le maintien ou l'augmentation de la masse osseuse chez les femmes ménopausées nécessitant une corticothérapie prolongée (supérieure à trois mois), par voie générale à des doses supérieures ou égales à 7,5 mg/jour d'équivalent prednisone". Actonel® apporte une amélioration modérée du service médical rendu par rapport à l'acide alendronique en prévention primaire et secondaire de l'ostéoporose (amélioration en termes d'effets indésirables digestifs et de commodité d'emploi) et par rapport à l'acide étidronique pour les patients sous corticoïdes. • A.S.M.R. de niveau IV (Amélioration mineure)
TRIZIVIR® (zidovudine 300mg, lamivudine 150 mg, abacavir 300 mg) comprimés pelliculés .
Association fixe de trois analogues nucléosidiques indiquée dans le « traitement des patients adultes
infectés par le VIH ». Amélioration du service médical rendu mineure par rapport à une administration
simultanée mais non fixe de zidovudine, lamivudine et d'abacavir (simplification du traitement
favorisant l'observance).
A.S.M.R. de niveau V (Pas d'amélioration)
REMINYL® ( galantamine) comprimés à 4, 8 et 12 mg et solution buvable à 4 mg/ml.
Anticholinestérasique indiqué dans le « traitement symptomatique de la maladie d'Alzheimer dans ses
formes légères à modérément sévères ». La Commission de Transparence a conclu que le Réminyl®
n'apporte pas d'amélioration du service médical rendu par rapport à l'Aricept® et l'Exelon® (absence
d’études comparatives).
PHARMACOLOGIE FONDAMENTALE
ACTUALITES SUR LES « BONS VIEUX » GLUCOCORTICOÏDES
(A. Dugué et M.A. Tran)
Récemment, les effets anti-inflammatoires des glucocorticoïdes (GC) ont pu être expliqués au niveau
moléculaire. Ces médicaments peuvent réguler l’expression des gènes selon deux grands
mécanismes :
1.Régulation dépendante d’une fixation du récepteur des glucocorticoïdes activé (GR) sur l’ADN : Le
GC se fixe sur son récepteur cytosolique. Ainsi activé, le complexe GR migre dans le noyau se lie à
une séquence nucléotidique spécifique, le Glucocorticoïd Responsive Element (GRE). Il en résulte
une augmentation de la transcription de protéines, comme la lipocortine qui, par l’intermédiaire de la
phospholipase A2, inhibe la formation de médiateurs de l’inflammation : prostaglandines, leucotriènes,
etc…
2.Interaction de type protéine-protéine entre le GR et certains facteurs de transcription : Dans les
cellules inflammatoires, des facteurs de transcription, de nature protéique (facteur nucléaire kB
(NFkB), protéine-1 activatrice (AP1)) s’attachent à des séquences nucléotidiques spécifiques de l’ADN
et entraînent la transcription de protéines inflammatoires, comme les cytokines. Dans le noyau, le GR
interagit avec ces facteurs de transcription, les séquestrent, inhibant ainsi la synthèse des médiateurs
de l’inflammation.
Ces facteurs de transcription jouent donc un rôle essentiel dans les phénomènes inflammatoires et
représentent une cible privilégiée pour le développement de nouveaux médicaments. L’hélénaline,
composé tiré de l’Arnica, inhibe sélectivement le NFkB. Ce mécanisme peut-il rendre compte de son
utilisation traditionnelle pour traiter hématomes, contusions ou autres inflammations superficielles ?
PHARMACOLOGIE CLINIQUE
PHARMACOLOGIE CLINIQUE DU ZYBAN® (BUPROPION)
(V. Bongard)
Le Zyban® (bupropion) est indiqué dans le sevrage tabagique (accompagné d'un soutien de la
motivation à l'arrêt du tabac), chez l'adulte de plus de 18 ans présentant une dépendance à la
nicotine. Le coût du traitement est de 2,82 Euros (18,50 Francs) par jour, à la charge du patient (à peu
près le prix d'un paquet de cigarettes. Il s’agit d’un inhibiteur de la recapture de la noradrénaline et de la dopamine. Sa véritable dénomination commune internationale est l'amfébutamone, soulignant une analogie de structure chimique existant avec les psychostimulants amphétaminiques expliquant la survenue d’un certain nombre d'effets indésirables (E.I.). Les données cliniques du dossier d'A.M.M. sont principalement représentées par une étude de dose,
deux essais comparatifs versus placebo (pour lesquels le taux d'abstinence n'a pas été évalué au delà
de la 26ième semaine) et un essai comparatif versus nicotine transdermique. Dans ce dernier essai
[1], 893 adultes fumant au moins 15 cigarettes par jour et bénéficiant d'un soutien psychologique à
l'arrêt du tabac, ont été traités pendant 9 semaines par placebo (groupe I), nicotine transdermique
(groupe II), amfébutamone (groupe III) ou par l'association amfébutamone plus nicotine transdermique
(groupe IV). Le taux d'abstinents à un an (sujets n'ayant fumé aucune cigarette pendant un an et dont
la concentration en monoxyde de carbone de l'air expiré était inférieure à 10 ppm lors de chaque visite
intermédiaire) était respectivement de 5,6 %, 9,8 %, 18,4 % et 22,5 % dans les groupes I, II, III et IV
(p < 0,001 entre le groupe I et chacun des groupes traités, p < 0,001 entre les groupes II et III d'une
part et II et IV d'autre part et p="0,61" entre les groupes III et IV). Ainsi, cette étude met en évidence
une efficacité modeste de l'amfébutamone par rapport au placebo (+ 13 % d'abstinents à un an), mais
l'association amfébutamone plus nicotine transdermique n'apparaît pas plus efficace que
l'amfébutamone utilisée seule. Par ailleurs, le taux d'abstinence dans le groupe exclusivement traité
par nicotine est très inférieur à ceux précédemment décrits avec les substituts nicotiniques [2]. Pour
cette raison, un deuxième essai comparant l'amfébutamone aux patchs de nicotine semble
nécessaire.
Le profil de sécurité d'emploi de l'amfébutamone nécessite une surveillance active du potentiel de
pharmacodépendance comme préconisée par l'AFSSAPS. Tout cas de pharmacodépendance ou
d'abus grave lié à l'utilisation du Zyban® doit, comme pour tout autre médicament, être déclaré au
Centre d'Evaluation et d'Information sur les Pharmacodépendances (CEIP). De plus, une enquête
spécifique, relative au potentiel d'abus doit débuter. Le Zyban® favorise également la survenue de
convulsions dose-dépendantes, d'incidence globale de l'ordre de 0,1 %. Ceci justifie un strict respect
des posologies et des contre-indications, notamment celles relatives aux antécédents et facteurs de
risque de convulsions. Les autres E.I. sont essentiellement représentés par les manifestations
d'hypersensibilité, l'anorexie, l'insomnie et l'hypertension artérielle. On a également décrit des cas de
symptômes psychotiques et d'aggravation de syndromes bipolaires. La survenue d'hypertension
artérielle pulmonaire ou de valvulopathies ne peut quant à elle pas être exclue, compte tenu de la
ressemblance de l'amfébutamone avec les dérivés amphétaminiques.
Ainsi, l'utilisation du Zyban® dans l'aide au sevrage tabagique semble améliorer de façon modeste le
pourcentage de sujets abstinents à un an, tout en exposant à des E.I. non rares et potentiellement
graves. Une scrupuleuse évaluation du rapport bénéfices / risques doit être effectuée pour chaque
patient avant prescription.
[1] Jorenby DE et al. A controlled trial of sustained-release bupropion, a nicotine patch, or both for
smoking cessation. N Engl J Med 1999;340:685-91.
[2] Silagy C et al. Nicotine replacement therapy for smoking cessation. Cochrane Database Syst Rev
2000;3.CD000146.
PHARMACOEPIDEMIOLOGIE
« MEDECINE FACTUELLE ET PRATIQUE MEDICALE QUOTIDIENNE »
(G. Durrieu)
Le thème principal du 9ème Congrès International de la Collaboration Cochrane (Lyon, 9-13 Octobre
2001) concernait « la médecine factuelle et la pratique médicale quotidienne ». Les informations
médicales fondées sur des preuves scientifiques (médecine factuelle ou Evidence Based Medicine)
restent encore peu utilisées dans l’exercice médical quotidien. Selon des études menées auprès de
médecins généralistes, les principaux obstacles à la pratique de la médecine factuelle comprennent :
un nombre trop élevé de publications médicales, des informations non adaptées à la pratique
quotidienne, un manque de formation pour la lecture critique de la littérature scientifique, des difficultés d’accès aux sources d’informations validées, un manque de temps et un problème de la langue pour les non-anglophones. Pour lever ces barrières, différentes actions se mettent en place : enseignement universitaire de la
médecine factuelle aux étudiants, enseignement post-universitaire spécifique, revues médicales
publiant des articles de synthèse fiables, sites Internet proposant des informations médicales validées,
traduction des informations dans différentes langues.
Ce congrès a aussi été le témoin de l’intérêt du « consommateur » et de sa participation de plus en
plus active dans l’élaboration de l’information médicale. Les Résumés des communications de ce
Congrès sont accessibles sur le site Internet :
www.biomedcentral.com/browse/abstracts/COCHRANE/1 Pour plus de renseignements, vous pouvez contacter le Groupe de Synthèse Cochrane - E-mail :
durrieu@cict.fr.
PHARMACOLOGIE SOCIALE
SEXISME EN PHARMACOVIGILANCE?
(J.L. Montastruc)
Voilà un titre qui surprendra plus d’un lecteur : on discute en effet de la plus grande fréquence des
effets indésirables médicamenteux chez la femme par rapport à l’homme ! Le syndrome de QT long
congénital déterminé par certains médicaments en est un des exemples.
Le mécanisme reste discuté. On évoque une origine pharmacocinétique puisque pour beaucoup de
médicaments, on retrouve les concentrations plasmatiques plus élevées dans le sexe féminin. On
pense aussi au rôle des hormones car, expérimentalement, les effets arythmogènes des
antiarythmiques seraient plus prononcés après prétaitement par les oestrogènes et moins marqués
sous androgènes. On suspecte un dysfonctionnement de certains canaux potassiques dans le sexe
féminin. Cette information de pharmacovigilance doit rendre prudente la prescription des médicaments
comme les antiarythmiques, les antidépresseurs imipraminiques, les antihistaminiques H1, les
neuroleptiques, les antiinfectieux, (dont l’erythromycine et certaines fluoroquinolones) le
cisapride…susceptibles de déterminer les troubles du rythme chez nos patientes. (D’après Drici et
Clément, Drug Safety, 2001, 24, 575-585).
PHARMACOLOGIE TERMINOLOGIQUE
EVENEMENT INDESIRABLE/EFFET INDESIRABLE
(H. Bagheri)
Manifestation nocive et non recherchée survenant chez un sujet exposé ou non à un facteur de risque
donné.
Le terme évènement indésirable, contrairement à effet indésirable, ne préjuge pas d’un lien causal
avec une exposition, notamment à un médicament. Dans l’analyse d’un essai clinique, on parle
d’évènements indésirables (sous produit actif ou placebo) sans discuter de lien causal. On utilise le
terme d’effet indésirable en phase IV, c’est-à-dire après commercialisation du médicament en
pharmacovigilance.
Commentaire : lors de la présentation de nouveaux médicaments par la visite médicale, il faut exiger
aussi des informations sur les effets indésirables (effets ayant un lien causal avec le traitement)
puisque souvent, la différence des seuls évènements indésirables entre le groupe traité et placebo
s’avère non significative !
MEDICAMENTS, GROSSESSE ET ALLAITEMENT
ANTIEMETIQUES ET GROSSESSE
(I. Lacroix)
Les nausées et vomissements surviennent fréquemment au cours du premier trimestre de grossesse.
76% des femmes enceintes présentent ces symptômes (1). Bien que les antiémétiques figurent parmi
les médicaments les plus consommés au cours de la grossesse (25% à 42% selon les études), il
existe peu d’études concernant ces médicaments.

Pour les phénothiazines, classe à laquelle appartient la métopimazine (Vogalène®), une étude
française (2) sur 315 femmes exposées a retrouvé une augmentation du taux de malformations chez
les femmes exposées par rapport à un groupe témoin de 11099 femmes non exposées (3,5% versus
1,6%). Une autre étude (2) incluant 1309 femmes exposées durant les trois premiers mois de
grossesse et 48973 femmes non exposées, suggère une possible association entre cette exposition et
la survenue de malformations cardio-vasculaires.

La dompéridone (Motilium®, Peridys®) qui possède un effet tératogène lors d’utilisation de fortes
doses chez l’animal (anomalies du squelette, anomalies oculaires et cardio-vasculaires) ne bénéficie
d’aucune donnée dans l’espèce humaine. Elle est pourtant prescrite à près de 15% des femmes en
Haute-Garonne (3).

L’alizapride (Plitican®) appartient à la famille des benzamides : nous ne disposons d’aucune donnée
animale et humaine. Enfin, le métoclopramide (Anausin® Métoclopramide®, Primperan®, Prokinyl
LP®) n’apparaît pas tératogène chez l’animal et trois études rétrospectives (2) portant sur environ 600
grossesses n’ont pas retrouvé d’association entre l’exposition au métoclopramide pendant le premier
trimestre de grossesse et la survenue de malformations. Il apparaît actuellement comme
l’antiémétique le mieux évalué chez la femme enceinte.

(1) Vellacott ID et al. Nausea and vomiting in early pregnancy. Int J Gynaecol Obstet, 1988, 27: 57-62. (2) Briggs GG, et al. Drugs in pregnancy and lactation. Ed 4, Baltimore : Williams and Wilkins, 1997. (3) I. Lacroix et al. Prescription of drugs during pregnancy in France. Lancet, 2000, 356 : 1735-6. PHARMACOVIGILANCE
INFLIXIMAB ET INSUFFISANCE CARDIAQUE : LES LEÇONS D'UN ECHEC
(J.M. Senard, A. Pathak)
Un essai clinique de phase II évaluant l'infliximab (Remicade®), un anticorps anti-TNFα, dans le
traitement de l'insuffisance cardiaque vient d'être stoppé devant le risque significatif de
décompensation de la maladie. Cet arrêt fait suite à l'interruption il y a quelques semaines des essais
de phase III avec l'étanercept (Enbrel®) dans la même indication (essais RECOVER et
RENAISSANCE). En ce qui concerne l'infliximab, la décision d'arrêt de l'essai s'accompagne de
nouvelles précautions d'emploi du médicament. Ces exemples illustrent les dangers de l'extrapolation
à l'homme des données expérimentales et même de celles provenant de modèles sophistiqués
reproduisant les maladies humaines.

Des arguments convergents accordent au TNFα une place essentielle dans la progression de
l'insuffisance cardiaque. Des souris transgéniques surexprimant le gène codant pour le TNF
α
développent rapidement une insuffisance cardiaque améliorée par le blocage de ses effets

biologiques. Chez l'homme, les taux plasmatiques de TNFα augmentent au cours de l'insuffisance cardiaque proportionnellement à la gravité de la maladie. Le TNFα possède un effet inotrope négatif direct mais active surtout les metalloprotéinases conduisant au remodelage cardiaque et à l'aggravation de l'équilibre hémodynamique. Il paraissait donc logique de proposer l'utilisation de molécules anti-TNFα (infliximab et etanercept) dans le traitement de cette affection. Ces molécules chimériques se comportent comme des "piégeurs" du TNFα circulant. L'infliximab neutralise en outre les récepteurs membranaires du TNFα. Devant ces constatations, on devrait sérieusement s'interrroger sur la validité des modèles
expérimentaux ayant conduit à leur évaluation chez l'homme. A cet égard, les propriétés inhibitrices

de la production de TNFα de la pentoxyfilline (Torental®) n'ont pas pour autant pas fait de ce médicament un traitement de l'insuffisance cardiaque. Finalement, la morale est que la recherche fondamentale, bien qu'indispensable, ne présage en rien des effets chez l'homme. Cet axiome, maintes et maintes fois répété, constitue la raison d'être de la Pharmacologie Clinique. Les mésaventures de l'infliximab et de l'étanercept auront tout de même une conséquence positive car ils permettent de mieux connaître le risque d'effet indésirable cardiaque associé à leur utilisation. BREVES DE PHARMACOVIGILANCE
(H. Bagheri)
Effets indésirables hépatiques de la buprénorphine haut dosage (Subutex®)
Une enquête officielle récente des Centres Régionaux de Pharmacovigilance (CRPV) a permis de confirmer l’existence d’une atteinte hépatique, de type cytolytique, dose-dépendante avec le Subutex® utilisé aux doses usuelles dans le traitement substitutif des pharmacodépendances majeures aux opiacés. Son incidence, rare, serait de l’ordre de un cas pour plus de 3000 patients traités. On a retrouvé certains facteurs de risque, comme le mésusage sous forme d’administration par voie intraveineuse ou l’utilisation à dose suprathérapeutique, dans le survenue des hépatites les plus graves (50 % des décès et des formes fulminantes). On peut aussi noter d’autres facteurs souvent associés, comme l’éthylisme, le VHC, le VIH… ou la coprescription d’autres médicaments inhibiteurs du cytochrome P450 3A4 (antiprotéases, antifongiques azolés…) conduisant à une majoration des concentrations plasmatiques de buprenorphine. Topiramate (Epitomax®) et myopie aiguê
Il s’agit d’un anti-épileptique indiqué dans les « épilepsies généralisées et partielles chez l’adulte et l’enfant de plus de 4 ans, en association avec les autres traitements antiépileptiques jugés inefficaces ». De rares cas de myopie aigüe associée à un glaucome secondaire à angle fermé ont été rapportés (23 cas pour 825000 patients traités dans le monde). Cet effet survient généralement au cours du premier mois de traitement et s’avère réversible à l’arrêt. Les symptômes se caractérisent par l’apparition brutale d’une baisse de l’acuité visuelle et/ou une douleur oculaire. En cas de survenue de ces symptômes, l’arrêt du médicament doit s’envisager aussi rapidement que possible. Une consultation ophtalmologique est nécessaire. Viagra® (Sidenafil) : rappel des conditions d’utilisation
Depuis sa commercialisation en octobre 1998, le Viagra® fait l’objet d’un suivi de pharmacovigilance régulier. Le nombre d’effets indésirables graves notifiés en France au cours de la 2° année de commercialisation (51 dont 17 décès pour une estimation de 225000 patients traités) est inférieur à celui de la 1° année (139 dont 35 décès pour 250000 patients traités). On retrouve des facteurs cardio-vasculaires dans 88% des cas de décès. Dans 15% des notifications, on remarque le non respect des conditions d’utilisation du produit. Rappelons donc la contre-indication avec les dérivés nitrés, les donneurs de NO (molsidomine, linsidomine) et lors de la prescription dans des pathologies cardio-vasculaires sévères. Nous vous rappelons l’obligation légale (décrets de 1984 et 1995) de signalement de tout effet
indésirable grave
(c’est-à-dire entrainant un décès, une hospitalisation, une mise en jeu du
pronostic vital ou des séquelles) ou inattendu
(c’est-à-dire non signalé dans le Vidal) des
médicaments ou des médicaments dérivés du sang par tout professionnel de santé (médecin,
chirurgien-dentiste, pharmacien, sage-femme,.). Cette déclaration est à faire au Centre
Régional de Pharmacovigilance.

Si vous souhaitez recevoir le BIP par courrier électronique, merci de le signaler à
bagheri@cict.fr

3°Réunion de Pharmacologie Sociale : La Mondialisation du Médicament,
Pr. Joan Ramon Laporte, Pharmacologue, Université de Barcelone.
Toulouse, 5 Décembre 2001-20 h - Grand Amphi-théâtre,
Faculté de Médecine, 37 Allées Jules-Guesde CONFERENCE EN FRANÇAIS !

Source: http://www.bip31.fr/bip/5BIP2001N04.pdf

Doi:10.1016/j.thromres.2005.02.005

Thrombosis Research (2005) 116, 465 — 470Effect of increasing doses of aspirin on plateletfunction as measured by PFA-100 in patients withdiabetesAdnan Abacia,T, Yucel Yilmazb, Mustafa Caliskanb, Fahri Bayramc,Mustafa Cetind, Ali Unald, Servet CetinbaDepartment of Cardiology, Gazi University School of Medicine, Ankara 06550, TurkeybDepartment of Cardiology, Erciyes University School of Me

Type 2 diabetes

Type 2 diabetes Noninsulin-dependent diabetes; Diabetes - type 2; Adult-onset diabetes Type 2 diabetes is a lifelong (chronic) disease in which there are high levels of sugar (glucose) in the blood. Type 2 diabetes is the most common form of diabetes. Causes, incidence, and risk factors Diabetes is caused by a problem in the way your body makes or uses insulin. Insulin is needed to mo

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