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Marion Kornberg Dr. Kathrin Tintelnot
Steffen Elmer Robert-Koch-Institut
Henri Schanen Nordufer 20
Tierklinik Trier 13 353 Berlin
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54 294 Trier Fax : 01888/754 2614
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Ein Fall mit Kokzidioidomykose beim Hund
Zusammenfassung :
Es wird der Fall eines 6-jährigen, männlichen Border-Collies dargestellt, der
durch einen Aufenthalt in Arizona an der hierzulande selten vorkommenden
Kokzidioidomykose erkrankte. Die Diagnose konnte klinisch, kulturell und
serologisch gestellt werden. Eine Therapie mit dem Antimykotikum Ketoconazol
brachte keinen Erfolg. Erst mit Itraconazol wurden die Symptome gelindert und
die Erkrankung eingedämmt.
Schlüsselwörter : Kokzidioidomykose – Hund

Summary :
A case of a 6 year old, male Border Collie is represented who has been infected
with “Valley fever”( coccidiodomycosis ) during his stay in Arizona, USA. The
diagnosis was based on clinical, cultrural and serological findings. Treatment with
ketoconazole has been unsuccessful. Itraconazole allayed the symptoms and the
healing process began.
Key words : coccidiodomycosis - dog

Einleitung :
Ätiologie und Epidemiologie :
Die Kokzidioidomykose wurde bereits 1892 beim Menschen und 1939 erstmalig
beim Hund beschrieben (PIER et al, 2000). Sie wird verursacht durch
Coccidoides immitis, ein dimorpher Systemmykose Erreger. C. immitis ist endemisch im Südwesten der Vereinigten Staaten (Californien, Arizona, Texas, Mexico), Zentral – und Südamerika (Guatemala, Venezuela, Argentinien etc) in Regionen mit sandigem, alkalischen Boden, hohen Außentemperaturen, wenig Regen und einer nur geringen Höhe über dem Meeresspiegel. Während der Trockenheit überlebt C. immitis im Erdboden bis eine Regenperiode die vegetative Vermehrung des Organismus anregt unter der Bildung von Myzel, welches in inhalationsfähige, hochinfektiöse Arthrokoniden zerfällt. Vor allem im Spätsommer und Frühherbst sind die Wachstumsbedingungen für C.immitis optimal und die Infektionsgefahr für Mensch und Tier hoch. Da Ausbrüche von Kokzidioidomykose in Joaquin Valley in Kalifornien nicht ungewöhnlich sind und zur klinischen Symptomatik oft Arthralgien gehören, wird die Erkrankung auch als „valley fever“ oder „valley rheumatism“ bezeichnet. Die meisten Infizierten erkranken subklinisch mit respiratorischen Symptomen, seltener kommt es zu einer generalisierten Erkrankung. Hauptinfektionsweg ist die Inhalation des Erregers. Wenige Arthrokoniden von C. immitis sind für eine Infektion ausreichend. Besonders Tiere, die gerne
buddeln oder in Baugebieten wohnen sind stark gefährdet. Die Inkubationszeit
beträgt in der Regel 1 – 3 Wochen. Nur selten wurde von Infektion über
penetrierende Wunden berichtet. Infektionen zwischen Mensch und Tier sind
nicht beobachtet worden.
Nachdem die Konidien über die Alveolen in das peribronchiale Gewebe einge-
drungen sind, kommt es zur zellulären Abwehr mit Neutrophilen, Lymphozyten
und Plasmazellen.
Ist die Abwehrlage des Tieres schwach oder die Erregerexposition hoch, kommt
es zur Streuung des Pilzes in die Haut, Knochen, Augen, Herz, Hoden, Gehirn,
Rückenmark und andere innere Organe wie Milz, Leber und Nieren. Üblicherweise
findet dies beim Tier 4 Monate nach respiratorischen Symptomen statt, wobei
diese nicht unbedingt erkannt worden sein müssen (GREENE, 1998)

Klinische Symptome :
Viele Hunde sind symptomfrei. Manifestiert sich die Erkrankung aber, so sind
vor allem junge männliche Hunde betroffen (LAPPIN, 2003). Husten gehört zu
den Kardinalsymptomen. Die trockene Form ist die Folge der hilaren
Lymphadenomegalie, die feuchte, produktive Form ein Zeichen der alveolären
Lungenbeteiligung. Beide Formen können wieder verschwinden oder in eine
schwere Pneumonie mit Dyspnoe übergehen.
Fieber, Anorexie, Depressionen, Schwäche und Gewichtsverlust gehören fast
immer zu den Symptomen (LAPPIN 2003)
Keratitis, granulomatöse Uveitis, Iritis, Glaukom und akute Blindheit treten
häufig auf (KROHNE,2000)
Dagegen werden gastrointestinale Störungen oder generalisierte Lymphadeno-
megalien selten gesehen. (JEROSKI,2003)
Herzdysfunktionen entstehen als Folge von Myokard -und Perikardschäden.
Lahmheiten kommen bei 90 % der erkrankten Tiere vor und sind meist
vergesellschaftet mit schmerzhaften Schwellungen nur an einem Knochen.
Weitere Knochen werden später angegriffen. Die distale Dia-, Epi- und
Metaphyse der langen Röhrenknochen sind meist betroffen, nur selten das axiale
Skelett, die Gelenke nur sekundär als Folge autoimmuner Prozesse.
Zusätzlich treten meist Hautveränderungen auf, die als kleine Erhebungen
beginnend sich rasch zu Abszessen und Ulcera über infizierten Knochen
entwickeln. (JOHNSON et al., 2003, LAPPIN, 2003).
Ist das Zentralnervensystem betroffen, so gehören Verhaltensveränderungen,
Ataxien, Anfälle, vestibuläre Störungen sowie Kopfnervenausfälle zum Krank –
heitsbild (DAVIDSON 2005)
Katzen zeigen ähnliche Symptome, wobei die Hautveränderungen allerdings
überwiegen, Knochen selten betroffen sind. Fieber und Gewichtsverlust treten
häufig auf, Husten selten, die Augen sind ähnlich oft betroffen wie beim Hund.
(GREENE 1998, KROHNE,2000)

Diagnostik :
Hämatologisch kann eine milde nichtregenerative Anämie und eine deutliche
neutrophile Leukozytose mit Linksverschiebung auftreten. Leukopenien und
Monozytosen sind ebenfalls möglich. Hyperglobulinämie (polyglonale
Gammopathie) und Hypoalbuminämie sind sicher Folge des chronischen
Prozesses. Manche Tiere zeigen eine renale Azotämie und Proteinurie.
Die radiologischen Veränderungen hängen vom Schweregrad sowie
dem Verteilungsmuster der Erkrankung ab. Diffuse interstitielle
Lungenzeichnungen, lokalisierte alveoläre Muster, noduläre Verdichtungen,
Fibrosen, Bronchoektasien sowie hilare Lymphadenomegalien gehören zu den
typischen Befunden.
Ergüsse in Pericard und Pleura können als Folge der Myokarditis und/ oder
Perikarditis entstehen.
Typisch für die Veränderungen der Knochen ist eine Mischung aus überwiegend
proliferativen aber auch lytischen Prozessen.
(Röntgenbild)
Die Diagnose wird durch den direkten Erregernachweis in Histologie und/oder Kultur oder indirekt aufgrund eines Antikörpernachweises gegen C. immitis gestellt. Beim Western blot kann zwischen IgM und IgG – Antikörpern unterschieden werden. Diese Methode wird am Konsiliarlabor zum screening eingesetzt. Bei akutem bzw. massiver Infektion sind präzipitierende Antikörper in der Immundiffusion (ID) und in der Komplementbindungsreaktion (KBR) nachweisbar. Die KBR eignet sich im positiven Fall zur Verlaufskontrolle. Bei Katzen sind die Ergebnisse serologischer Untersuchungen noch fraglich. Ob der Erreger in einer Lungen-Lavage nachweisbar ist, hängt vom Stadium der Erkrankung ab, falsch negative Resultate sind häufig (HAWKINS, 1990, KROHNE, 2000, LEGENDRE,2000) Im Aspirat eines erkrankten Lymphknotens werden die Spherulen von C. immitis allerdings oft gesichtet. Ungefärbt sind die Organismen im Mikroskop als 10–80 um große, runde, doppel- wandige Strukturen mit Endosporen erkennbar. Vorteilhaft kann auch ein Präparat mit optischen Aufhellern (z.B. Calco-Fluor-White) sein. Histopathologisch sind die Organismen vor allem in Mikroabszessen mit Hilfe von HE Färbungen, besser aber mit PAS oder Grocott-Gomori`s Methenamine erkennbar. Schwierig ist der Nachweis im Knochen. Oft sind multiple Biopsien nötig. C.immitis wächst auf Pilz- und Blutkulturböden als Schimmelpilz. Abhängig von
der Menge der Organismen benötigt C.immitis 3 Tage und mehr bei 30° C- 37° C
zum Wachstum. Dennoch sollte jeder Versuch der Bebrütung nur einem
professionellen Institut überlassen werden, da hohes Infektionsrisiko besteht.
Histopathologisch sind vor allem granulomatöse Veränderungen nachweisbar,
sodaß differentialdiagnostisch bis zum Erregernachweis sowohl andere
Pilzinfektionen wie die Histoplasmose oder auch eine Tuberkulose in Betracht
kommen kann.

Therapie :
Sicher ist, dass eine Therapie mit antifugalen Mitteln sehr lange durchgeführt
werden muss, oft sogar lebenslang (LEGENDRE, 2000) vor allem wenn Knochen
und / oder Zentralnervensystem betroffen sind. Bei einem positiven KBR-Titer
empfiehlt sich zur Verhinderung einer Pilzausbreitung eine baldige Therapie
auch bei geringen Symptomen. Allerdings sind die Nebenwirkungen wie auch die
hohen Kosten der Medikamente zu bedenken. Die Therapie kann beendet werden,
wenn die klinischen Symptome und radiologische Veränderungen verschwunden
sind als auch der serologische Titer rückläufig ist. In der Regel liegt dann eine
lebenslange Immunität vor. Die Orientierung alleine anhand der Titerkontrolle
ist schwierig, da nur langsam Veränderungen erkannt werden können und Rezidive
sehr häufig vorkommen (DAVIDSON 2005).
Ketoconazol (Nizoral®) (Hund 5-10mg/kg po 2 x täglich/ Katze 50mg po 1 x
täglich) ist das Mittel der Wahl gegen Kokzidioidomykose. Und fungistatich. Bei
Knochenbeteiligung muss mit einer Medikamentengabe über mindestens 1 Jahr
gerechnet werden. Oft ist die Resorption über den Magendarmtrakt nicht
optimal. Speiseöl sollte zur verbesserten Aufnahme beigefüttert werden.
Häufige Titer-Kontrollen sind ratsam. Rezidive sind bekannt. Ketoconazol hat nur
eine schlechte Penetration in Liquor und ZNS und ist daher für neurologische
Formen nicht geeignet. Zu den Nebenwirkungen gehören Appetitverlust, Leber-,
Magen – und Darmschädigungen, Hautreaktionen sowie eine Reduktion der
Testosteron - und Kortisonproduktion. Eine Kataraktbildung ist möglich.
Itraconazol und Fluconazol ( Hund 5 mg/kg po 2 x täglich / Katze 25-50 mg po 1
x täglich) sind wirkungsvoller, allerdings auch deutlich teurer als Ketokonazol.
Fluconazol sollte bei neurologischen Störungen eingesetzt werden. (LAPPIN
2003). Die Nebenwirkungen sind geringer als die des Ketoconazol.
Voriconazol (Pfizer) findet neuerdings in der Humanmedizin Einsatz.
Amphotericin B ( in 5 % - iger Dextrose-Lösung, Hund 0,4-0,5 mg/kg iv / Katze
0,25 mg/kg ) war in früheren Jahren das Mittel der Wahl. Je nach
Konzentration hat es fungizide oder fungistatische Wirkung. Anfangs wurde das
Mittel alle 48 – 72 Stunden injiziert, dann 1 mal im Monat, um Rezidive zu
verhindern. Es sollte nur Anwendung finden, wenn Ketoconazol nur wenig Wirkung
zeigt oder lebensbedrohliche Symptome auftreten. Zu den Nebenwirkungen
gehören Nierentoxizität, Phlebitis, Anorexie, Thrombozytopenie, Leukopenie,
Anämie, Leukopenie, Anaphylaxie. Laut neueren Berichten sind subkutane
Applikationen sowie Lösungen in fetthaltigen Substanzen besser verträglich,
allerdings auch kostenintensiver (DAVIDSON 2005).
Chitin-Synthese Inhibitoren wie Luferon (Programm ®) fanden ebenfalls Einsatz
als antifungale Mittel, jedoch befriedigten die Ergebnisse nicht.
Beim Absetzen der Medikamente sollte mindestens 1 Jahr lang alle 3 Monate
eine Titerkontrolle durchgeführt werden. Dennoch ist die Gefahr von Rezidiven
sehr hoch. (LEGENDRE, 2000)

Prognose :
Die Prognose bei einer leichten respiratorischen Form ist auch ohne Therapie
gut, bei der disseminierten Form infaust.
Aber auch mit Therapie ist die Heilung dieser Erkrankung schwierig (LEGENDRE,
2000). Viele Tiere erleiden Rezidive nach Absetzten der Medikamente, wobei
dies vom Schweregrad der Infektion abhängt (DAVIDSON 2005)
Vor allem Katzen können mehrmals rückfällig werden.
Preventive Maßnahmen sind bisher gescheitert. Weder Impfstoffe noch Mittel
wie Levamisol oder Cytokine brachten Schutz vor dieser Erkrankung.
Synthetische Immunmodulatoren versprechen Erfolge in der Zukunft.
Zoonotische Aspekte :
Menschen, die sich im Endemiegebiet infiziert haben, leiden an milden, vorüber-
gehenden respiratorischen Störungen, die meist ohne Therapie vergehen.
Besonders gefährdet sind ältere, farbige Menschen und schwangere Frauen. Nur
bei etwa 1 % bildet die Mykose eine chronische Lungenerkrankung aus oder setzt
sich in anderen Organen fest (DAVIDSON, 2005). Eine Infektion über die Tiere
ist nicht möglich. Dennoch ist ein vorsichtiger Umgang mit infektiösem Material
ratsam. Preventiv sollte man die entsprechenden Gebiete meiden.
Fallbericht :
Anamnese :
„SamSam“ , ein männlicher Border Collie (Siehe Abbildung 1) wurde 1998
geboren, lebte 2 Jahre lang in Arizona. Dort, im Mai 2002, nieste er eine Weile
häufig, zeigte auch Nasenbluten und wirkte müder als sonst. Die amerikanischen
Tierärzte diagnostizierten das „Valley Fever“ und behandelten SamSam von Mai
bis Juli 2002 mit Ketoconazol (2 x 5 mg/kg täglich). Er erholte sich gut.
Im Oktober 2003 wurde SamSam in Deutschland kastriert. Neben der
Kastrationswunde bildete sich nach Monaten rechts eine Fistel. Im Dezember
2003 resezierte der Tierarzt diese Fistel im Kastrationsbereich. Zur gleichen
Zeit begann SamSam hinten rechts zu lahmen. Er wirkte lustlos, unruhig, wollte
sich nicht mehr legen, die Körpertemperatur erhöhte sich auf 39°C – 40°C.
Eine Untersuchungen auf Borreliose ergab leicht erhöhte Antikörperwerte. Die
Therapie mit Antibiotika erbrachte keine Besserung.
Röntgenbilder der Wirbelsäule und Hüfte blieben befundlos, ebenso eine
Kernspintomographie sowie verschiedene Blutuntersuchungen.
Eine Therapie mit Muschelextrakten („Gyco-Flex“) und Vitamin E veränderte die
Symptome nicht. Eine Kortisonspritze und Kortisontabletten (Phen-Pred ®)
besserten das klinische Bild für 3 Tage, jedoch im Anschluss verschlechterte
sich SamSam`s Schmerzzustand weiter. Auch der Einsatz von Baytril ® und
Rimadyl® linderten die Symptome nur geringfügig, SamSam belastete das
rechte Hinterbein inzwischen überhaupt nicht mehr, die Tierärzte rieten zur
Euthanasie.
Mitte Februar 2004 wurde SamSam in unserer Klink vorgestellt.
Klinische und neurologische Untersuchung :
Die allgemeine Untersuchung von SamSam erbrachte keine pathologischen
Veränderungen außer einer erhöhten Körpertemperatur von 40° C (rektal
gemessen).
Bei der orthopädischen Kontrolle fiel eine massive Lahmheit hinten rechts, eine
Muskelatrophie im rechten Hinterbeinbereich sowie eine deutliche Dolenz
am Os pubis rechts ventral auf.
Neurologisch zeigte SamSam keine Auffälligkeiten.
Differentialdiagnosen :
Wir vermuteten einen invasiven Prozess im Bereich des Os pubis wie eine Osteo-
myelitis oder ein Osteosarkom. Aufgrund der Lebensgeschichte von SamSam
zogen wir allerdings auch bald eine Systemmykose in Betracht.
Weiterführende Untersuchungen :
Hämatologisch.?
(Blutergebnisse fehlen)
Urin ?
Bei genauerer Betrachtung der Röntgenbilder wurden kleine Veränderungen im
Os pubis erkannt (siehe Abbildung 2) .
Diese Abnormalitäten erwiesen sich in der Computertomographie (siehe
Abbildung 3) als massive Knochenläsionen.
Zur Klärung der Ursache führten wir eine Biopsie durch, die sowohl kulturell auf
Bakterien als auch histologisch untersucht wurde. Die feingewebliche
Untersuchung blieb ohne Erregernachweis (Befund Nothelfer).
Aufgrund der Vorgeschichte des Hundesbestand der Verdacht eines Rezidives
der Kokzidioidomykose ( „Valley fever“ ). Die mykologische Untersuchung
erfolgte am Konsiliarlabor für außereuropäische Systemmykosen am Robert Koch
Institut in Berlin.
Trotz oder gerade wegen der langen Transportdauer von 6 Tagen konnten
bereits nach 1 tägiger Bebrütung der Kultur auf Blutagar winzigste Kolonien
eines Hyphomyzeten nachgewiesen werden. Mittels Gensonde (Accuprobe®,
Firma Genprobe, San Diego, USA) konnte nach weiteren 24 Stunden das Isolat
als Coccidoides immitis bestätigt werden. Serologisch verhielt sich der
Antikörpernachweis gegen C.immitis sowohl in der Immundiffusion als auch bei
der Komplementbindungsreaktion (1 : 32) hoch verdächtig für eine floride oder
kürzlich durchgemachte Kokzidiiidomykose.
SamSam war erneut an Kokzidiodomykose erkrankt.
Therapie :
SamSam wurde zuerst mit Ketoconazol, Clindamycin (aniclindan®, 2 x täglich )
und Cartrophen (Rimdyl ®, 1 x tägl ) behandelt. Die Lahmheit besserte sich, das
Fieber sank auf 39,2 C dennoch war das Allgemeinbefinden nicht
zufriedenstellend. Wenige Wochen später stieg das Fieber wieder auf 39, 8 °C–
40° C an. Wir wechselten auf Itaconazol (1 x täglich 5mg/kg ) und fortan machte
SamSam nur noch Fortschritte.
Eine Titerkontrolle 9 Monate nach Behandlungsbeginn zeigte nach wie vor ein
positives Ergebnis in der Immundiffusion. Der Titer in der Komplementbindungs-
reaktion lag bei 1 : 4. Der serologische Befund mit deutlich rückläufigen
Antikörpern dokumentiert das Ansprechen auf die antimykotische Therapie.
Diskussion :
Als SamSam uns vorgestellt wurde, zeigte er eine hochgradige Stützbein-
lahmheit hinten rechts. Neurologisch obB, fand sich aber bei der ortho –
pädischen Untersuchung ein deutlicher Schmerzpunkt im Os pubis.
Radiologisch und im Computertomogramm konnte die Veränderung deutlich
dargestellt werden. In der Histologie . (Befund Nothelfer) . Serologisch
verhielt sich der Antikörpernachweis gegen C.immitis sowohl in der
Immundiffusion als auch bei der Komplementbindungsreaktion (1:32) hoch
verdächtig für eine floride oder kürzlich durchgemachte Kokzidioidomykose.
Somit konnte die Verdachtsdiagnose einer Kokzidiodomykose bestätigt werden.
Die anfängliche Therapie mit Ketoconazonal verlief erfolglos. Erst durch den
Einsatz von Itaconazol konnte konnte SamSam geholfen werden. Begleitende
Medikamente wie Rimadyl oder Clindamycin sollten die Schmerzen und sekundäre
Infektionen bekämpfen.
Ein Jahr nach Beginn der Therapie geht es SamSam nach wie vor gut. Das
Absetzen der Medikamente wird zur Zeit nicht in Betracht gezogen, da die
Rezidivgefahr hoch ist und SamSam bisher keinerlei Nebenwirkungen auf die
Medikamente zeigt.
Dieser Fall beweißt, dass auch in einer eigentlich wenig gefährdeten Region wie
Deutschland Systemmykosen auftreten können. Wichtig ist vor allem bei Tieren
mit Auslandsaufenthalt die genaue Erstellung der Anamnese. Mit Hilfe von
Internet, Literatur und kompetenten Kollegen sollte dann die Diagnostik und
Therapie zum Erfolg führen.
Danksagungen :
Wir möchten uns bedanken bei :
- Frau Dr. Bilzer für die labortechnische Unterstützung - Frau Dr. Tintelnot und dem Labor in Berlin für Ihre kompetente Hilfe - Herrn Dr. Hildebrand, Arizona für zahlreiche wertvolle Tipps - Jutta Powell und SamSam, die beide über Jahre nie die Hoffnung

Literatur
:
DAVIDSON AP. (2005) : Coccidiododomycosis and Aspergillosis. In : Veterinary
Internal Medicine, ed 6. St.Louis, Elsevier Saunders, 690 -694
GREENE RT. (1998) : Coccidioidomycosis. In Greene CE (ed) : Infectious disease
of the Dog and Cat. ed 2. Philadephia, WB Saunders, 391-398
HAWKINS EC und DENICOLA DB. (1990) : Cytologic analysis of tracheal wash
specimens and bronchoalveolar lavage fluid in the diagnosis of mycotic infections
in dogs. JAVMA, Vol 197,1, 79-83
IVIS, Internet, NUNAMAKER DM (2005) : Fungal osteomyelitis.
JEROSKI, A.(2003) : Multicentric lymphoma and disseminated
coccidiodomycosis in a dog. The Canadian veterinary journal, Vol:44(1), 62 – 64
JOHNSON, LR., HERRGESELL EJ., DAVIDSON AP. und PAPPAGIANIS D.
(2003) : Clinical, clinicopathologic and radiographic findings in dogs with
coccidioidomycosis. Journal of the American Veterinary Medical Association,
Vol:222(4), 461-466
KROHNE SG. (2000) : Canine systemic fungal infections. Veterinary Clinics of
North America: Small Animal Practice, Vol 30, 5, 1063-1090
LAPPIN MR. (2003) : Coccidioidomycosis. In : NELSON RW. und COUTO CG.,
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LEGENDRE AM. Und TOAL RL. (2000) : Diagnosis and treatment of fungal
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Source: http://www.tierklinik-trier.de/pdf/Kokzidioidomykose.pdf

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