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und am folgenden Morgen beendet werden.
1 Hartkapsel enthält 100 mg Itraconazol.
acetylmethadol, Mizolastin, Pimozid, Chi- Patientinnen mit dekompensierter Herzinsuf- fizienz, auch in der Anamnese, sollten nur Die vollständige Auflistung der sonstigen wenn der Nutzen die Risiken deutlich über- wiegt. In die jeweilige Nutzen-/Risikobewer- QT-Intervalls, und in seltenen Fällen Herz- duellen Risikofaktoren für eine dekompen- sierte Herzinsuffizienz eingeschlossen wer- den. Zu diesen Risikofaktoren zählen Herz- SIROS Kapseln sind – wenn eine äußerliche – Triazolam und orale Darreichungsformen Behandlung nicht wirksam ist – zur Behand- – Mutterkorn-Alkaloide wie Dihydroergot- gen und andere Erkrankungen, die zu Öde- men führen können. Diese Patientinnen soll- ten über die Anzeichen und Symptome einer Die Kapseln sind unzerkaut direkt nach einer dekompensierten Herzinsuffizienz aufgeklärt SIROS Kapseln dürfen Patientinnen mit Zei- Mahlzeit mit etwas Flüssigkeit einzunehmen, werden. Sie sollten vorsichtig therapiert und chen einer ventrikulären Dysfunktion wie um eine maximale Resorption zu erreichen.
während der Behandlung sollte auf Anzei- dekompensierter Herzinsuffizienz oder ana- mnestisch bekannter Herzinsuffizienz außer ten Herzinsuffizienz geachtet werden. Bei schwerer Infektionen nicht verordnet werden Kalziumkanalblocker können negativ inotro- führtem Itraconazol bei Patientinnen mit ein- geschränkter Leberfunktion sind nur wenige (außer bei vitaler Indikation). Siehe hierzu conazol verstärken können. Zusätzlich kann Daten verfügbar. In dieser Patientengruppe Itraconazol den Metabolismus von Kalzium- ist das Arzneimittel mit Vorsicht anzuwenden Bei Frauen im gebärfähigen Alter, die mit eine Schwangerschaft durch geeignete Ver- höhten Risikos für dekompensierte Herzin- suffizienz vorsichtig erfolgen (siehe Ab- führtem Itraconazol bei Patientinnen mit ein- geschränkter Nierenfunktion sind nur weni- ge Daten verfügbar. In dieser Patientengrup- pe ist das Arzneimittel mit Vorsicht anzu- sehr seltene Fälle von schwerer Hepatotoxi- Bezüglich einer Kreuzallergie zwischen Itra- zität einschließlich akutem Leberversagen conazol und anderen Azol-Antimykotika lie- gen keine Informationen vor. SIROS Kapseln meisten Fällen von schwerer Hepatotoxizität sollten Patientinnen, die auf andere Azole gendlichen mit SIROS Kapseln nur begrenzt hatten die betroffenen Patientinnen eine vor- allergisch reagieren, nur mit Vorsicht ver- klinische Daten vorliegen, wird die Anwen- systemischen Indikationen behandelt, hat- empfohlen, es sei denn, der mögliche Nut- ten andere wesentliche Beeinträchtigungen zen überwiegt die potentiellen Risiken (siehe den hat ergeben, dass die intravenöse Gabe hepatotoxische Arzneimittel ein. Einige Pa- von Itraconazol zu einer vorübergehenden, tientinnen wiesen keine eindeutigen Risiko- Prophylaxe von Pilzinfektionen: Daten zur faktoren für eine Lebererkrankung auf. Einige trikulären Auswurffraktion führte; diese Ver- dieser Fälle wurden innerhalb des ersten liegen nicht vor. Daten zur Sicherheit sind änderungen gingen bis zur nächsten intra- begrenzt und liegen für die orale Lösung bei Darreichungsformen ist die klinische Bedeu- achtet. Bei Patientinnen, die SIROS Kapseln aufgeteilt auf zwei Einnahmen, vor (siehe tung dieser Beobachtungen unbekannt.
erhalten, sollte eine Überwachung der Le- Es wurde gezeigt, dass Itraconazol negativ berfunktion in Betracht gezogen werden.
inotrope Effekte hat, und Berichte über de- oder einen der sonstigen Bestandteile.
Verbindung gebracht. Da in Spontanberich- von 400 mg über Herzinsuffizienz berichtet gefärbter Urin mitzuteilen. Bei diesen Patien- wurde als bei niedrigeren Tagesdosen, ist tinnen sollte die Behandlung sofort gestoppt und die Leberfunktion überprüft werden.
insuffizienz mit der Höhe der verabreichten Bei Patientinnen mit erhöhten Leberenzy- tervall verlängern können, wie z. B. Aste- mizol, Bepridil, Cisaprid, Dofetilid, Lev- bei Patientinnen, bei denen eine hepatoto- 004903-D923 – SIROS Kapseln, 100 mg Hartkapseln – n hemmen. Daraus kann sich für diese Mittel anderer Arzneimittel aufgetreten ist, sollte Bei Auftreten einer Neuropathie, die auf die eine stärkere und/oder verlängerte Wirkung, einschließlich der Nebenwirkungen, erge- wenn der erwartete Nutzen größer ist als führt werden kann, sollte die Behandlung das Risiko einer Leberschädigung. In diesen ermitteln, sollte bei Anwendung von Begleit- Fällen ist eine Überwachung der Leberenzy- Patientinnen mit der seltenen hereditären len nach Behandlungsende die Itraconazol- Bei erniedrigter Azidität des Magens wird Plasmakonzentrationen allmählich ab (siehe Abschnitt 5.2). Dieses sollte in Bezug auf die SIROS Kapsel beeinträchtigt. Bei gleichzei- se-Mangel sollten SIROS Kapseln nicht ein- inhibitorische Wirkung von Itraconazol auf tiger Behandlung mit säureneutralisierenden Begleitmedikamente berücksichtigt werden.
Arzneimitteln (z. B. Aluminiumhydroxid) soll- ten diese frühestens zwei Stunden nach der Folgende Arzneimittel sind bei gleichzeitiger Fluconazol-resistente Stämme von Candida Anwendung mit Itraconazol kontraindiziert: men werden. Patientinnen mit Achlorhydrie, species besteht, kann nicht davon aus ge- • Astemizol, Bepridil, Cisaprid, Dofetilid, tinnen, die Arzneimittel zur Verminderung azol empfindlich sind. Daher muss vor Be- der Magensekretion (z. B. H -Antagonisten, ginn einer Itraconazoltherapie ein Sensitivi- Inhibitoren der Protonenpumpe) einnehmen, Intervall-Verlängerung und seltenem Auf- die Möglichkeit klinisch wichtiger Arzneimit- telwechselwirkungen (siehe Abschnitt 4.5).
Es liegen nur begrenzt klinische Daten zur Itraconazol sollte nicht früher als 2 Wochen • Triazolam und orale Darreichungsformen dürfen bei pädiatrischen Patientinnen nicht 3A4-induzierenden Wirkstoffen (Rifampicin, • Mutterkorn-Alkaloide wie Dihydroergot- angewendet werden, es sei denn, der mög- Rifabutin, Phenobarbital, Phenytoin, Car- liche Nutzen überwiegt das mögliche Risiko.
bamazepin, Hypericum perforatum (Johan-niskraut) angewendet werden. Die gemein- Es liegen nur begrenzt klinische Daten zur sen Wirkstoffen kann zu subtherapeutischen Plasmakonzentrationen von Itraconazol und Wegen des erhöhten Risikos für Herzinsuffi- zienz ist bei gleichzeitiger Anwendung von Itraconazol und Kalziumkanalblockern Vor- Arzneimitteln und sonstigeWechselwirkungen sicht geboten. Zusätzlich zu möglichen phar- 1. Arzneimittel, die die Bioverfügbarkeit Beteiligung des Arzneimittel-metabolisieren- führtem Itraconazol bei Patientinnen mit ein- geschränkter Leberfunktion sind nur wenige Arzneimittel zur Senkung des Magensäure- blocker negativ inotrope Wirkungen haben, Daten verfügbar. In dieser Patientengruppe gehaltes beeinträchtigen die Aufnahme von welche die von Itraconazol verstärken kön- ist das Arzneimittel mit Vorsicht anzuwenden Die folgenden Arzneimittel sollten mit Vor- führtem Itraconazol bei Patientinnen mit ein- Itraconazol wird hauptsächlich über CYP3A4 geschränkter Nierenfunktion sind nur weni- metabolisiert. Interaktionsstudien wurden ge Daten verfügbar. In dieser Patientengrup- mit Rifampicin, Rifabutin und Phenytoin, die pe ist das Arzneimittel mit Vorsicht anzu- wenden. Die Bioverfügbarkeit von Itracon- • HIV-Protease-Inhibitoren wie Ritonavir, azol bei oraler Anwendung ist eventuell bei Studien die Bioverfügbarkeit von Itraconazol Patientinnen mit eingeschränkter Nieren- und Hydroxy-Itraconazol so stark vermindert • Zytostatika wie Busulphan, Docetaxel, trächtigung der Wirksamkeit kommen könn- • über CYP3A4 metabolisierte Kalziumka- Bei Patientinnen, welche eine Itraconazolbe- duktoren nicht empfohlen. Für andere En- handlung erhielten, wurde über vorüberge- henden oder dauerhaften Hörverlust berich- cum perforatum (Johanniskraut), Phenobar- tet. In einigen dieser Fälle wurde eine Be- bital und Isoniazid, können ähnliche Wirkun- gleittherapie mit Chinidin, welches kontrain- • bestimmte Glucokortikoide wie Budeso- diziert ist, durchgeführt (siehe Abschnitte 4.3 hierzu keine formalen Studiendaten vor.
und 4.5). Der Hörverlust geht für gewöhnlich vorüber, sobald die Behandlung eingestellt Starke Inhibitoren dieses Enzyms, wie Rito- • Digoxin (via P-Glykoproteininhibition); navir, Indinavir, Clarithromycin und Erythro- • Weitere: Alfentanil, Alprazolam, Brotizo- mycin können die Bioverfügbarkeit von Itra- trin, Midazolam i.v., Reboxetin, Repagli- tientinnen (z. B. bei Neutropenie, AIDS oder nach Organtransplantationen) kann die Bio- 3.1 Itraconazol kann die Verstoffwechselung verfügbarkeit nach oraler Gabe von SIROS 004903-D923 – SIROS Kapseln, 100 mg Hartkapseln – n Es wurden keine enzyminduzierenden Effek- te auf die Metabolisierung von Ethinylestra- Die in der nachfolgenden Tabelle aufgeliste- und/oder spontan nach Markteinführung un- ter allen Darreichungsformen berichtet.
Studien mit 8499 Patienten, die gegen Der- Imipramin, Propranolol, Diazepam, Cimeti- behandelt wurden, waren die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen gastrointesti- Die Tabelle stellt die Nebenwirkungen ge- mäß Systemorganklassen dar. Innerhalb je- gen gemäß folgender Konvention nach Häu- schaft nicht angewendet werden, außer in mögliche Nutzen für die Mutter das mögliche Risiko für den Fetus überwiegt (siehe Ab- Tierexperimentelle Studien haben eine Re- Bisher liegen nur sehr begrenzte Informatio- nen zur Anwendung von itraconazolhaltigen Kapseln während der Schwangerschaft vor.
In Erfahrungen nach Markteinführung wurde über Fälle von angeborenen Missbildungen berichtet. Dazu gehörten Missbildungen des Skeletts, des Urogenitaltrakts, des kardio- vaskulären Systems, des Auges, der Chro- mosomen sowie multiple Malformationen.
haltigen Kapseln wurde bisher nicht festge- Schwangeren, die Itraconazol während der eingenommen hatten – meistens nur für eine kurzzeitige Therapiedauer – zeigten im Ver- gleich zu den Kontrollpersonen, die keinenTeratogenen ausgesetzt waren, kein erhöh- nicht bekannt Hypokaliämie, Hypertrigly- Frauen im gebärfähigen Alter/Kontrazep- Frauen im gebärfähigen Alter müssen wäh- rend und bis zu 4 Wochen nach der Be-handlung eine zuverlässige Verhütungsme- Die Unbedenklichkeit von oralem Itraconazol Itraconazol/Metabolite werden nur in sehr geringen Mengen in die Muttermilch ausge- schieden. Daher sollte der Nutzen einer Be- Alter von 6 Monaten bis 14 Jahren, die an fünf offenen klinischen Studien teilnahmen, dem Risiko des Stillens sorgfältig abgewo- ausgewertet. Diese Patienten erhielten we- gen werden. Im Zweifelsfall sollte nicht ge- Prophylaxe von Pilzinfektionen oder zur Be- scher Pilzinfektionen und lieferten die Si- Es wurden keine Studien zu den Auswirkun- daten aus diesen klinischen Studien, waren gen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä- die sehr häufig berichteten Nebenwirkungen Erbrechen (36,0%), Fieber (30,8%), Diarrhö durchgeführt. Beim Führen von Fahrzeugen gen oder Hörverlust (siehe Abschnitt 4.8), (14,0%) und Husten (11,2%). Die Natur der die in einigen Fällen auftreten können, in Nebenwirkungen ist bei pädiatrischen Pa- 004903-D923 – SIROS Kapseln, 100 mg Hartkapseln – n tionen über die Resistenzsituation wün- 103 neutropenischen pädiatrischen Patien- pädiatrischen Patienten jedoch höher.
5 Jahre) in einer offenen unkontrollierten des Wirkstoffs zumindest bei einigen Infek- Phase-III-Studie untersucht. Die meisten Pa- Zur Überdosierung stehen bisher keine Da- tionen bedenklich erscheinen, sollte eine Im Falle einer Überdosierung sollten unter- den. Alle Patienten erhielten 5 mg/kg Itra- Die In-vitro-Empfindlichkeit der Pilze gegen stützende Maßnahmen eingesetzt werden.
conazol pro Tag als einfache oder geteilte Itraconazol hängt von der Inokulationsmen- Innerhalb der ersten Stunde nach Einnahme Dosis in Form der Lösung zum Einnehmen.
kann eine Magenspülung durchgeführt wer- den. Ggf. kann Aktivkohle verabreicht wer- den. Itraconazol kann nicht durch Hämodia- lyse eliminiert werden. Ein spezielles Antidot häufigsten unerwünschten Ereignisse, bei zentration von Itraconazol weit divergieren.
denen ein definitiver oder möglicher Zusam- Die Empfindlichkeiten in der Tabelle unten waren Übelkeit, anomale Leberfunktion und azol/l. Es besteht keine Korrelation zwischen In-vitro -Empfindlichkeit und klinischer Wirk- Pharmakotherapeutische Gruppe: Antimy-kotika zur systemischen Anwendung, Tria- Itraconazol hemmt die 14α-Demethylase der rungsgruppen und Patienten untersucht. All- gemein wird Itraconazol gut resorbiert. Die Membransynthese bei den Pilzen kommt.
erreicht. Itraconazol durchläuft einen ausge- der Triazole im Allgemeinen ist wenig ver- standen und wird durch das begrenzte Ver- bolit ist Hydroxy-Itraconazol, dessen Plas- ständnis der antimykotischen Pharmakoki- veränderten Wirkstoffes erreichen. Die ter-minale Halbwertzeit von Itraconazol beträgt Malassezia (früher Pityrosporum) spp.
höht sich auf 34 bis 42 Stunden bei wieder- scheint sich langsam zu entwickeln und ist holter Gabe. Die Pharmakokinetik von Itra- häufig das Ergebnis mehrerer genetischer conazol zeichnet sich durch Nichtlinearität aus, infolgedessen reichert sich der Wirk- stoff im Plasma nach mehrmaliger Gabe an.
Steady-state-Konzentrationen werden inner- Werte nach 100 mg 1×/Tag 0,5 μg/ml, nach • Punktmutationen in ERG11, die zu einer 200 mg 1×/Tag 1,1 μg/ml und nach 200 mg 2×/Tag 2,0 μg/ml erreichen. Wird die Be- • Arzneimittel-Transporter-Überexpres- zentrationen von Itraconazol innerhalb von 7 Tagen fast bis unter die Nachweisgrenze Itraconazol aus den Pilzzellen führt (d. h.
ab. Aufgrund eines Sättigungsmechanismus sinkt die Itraconazol-Clearance bei höherer • Kreuzresistenzen. Innerhalb der Candi- mit den Fäzes (~54%) ausgeschieden.
tenz gegen andere Azole nach sich zieht.
rasch vom Organismus aufgenommen. Diemaximalen Plasmaspiegel des unveränder- ten Wirkstoffs werden in einem Zeitraum von 2 bis 5 Stunden nach Einnahme erreicht. Die bisher keine Breakpoints für Itraconazol eta- absolute orale Bioverfügbarkeit von Itracon- Bioverfügbarkeit wird erreicht, wenn Itracon- nur für Candida-Arten aus oberflächlichen azol direkt nach einer Mahlzeit eingenom- Pilzinfektionen Breakpoints für Itraconazol etabliert. Die CLSI-Breakpoints sind: für zurückgekehrt sind, vorgefunden werden.
empfindlich ≤ 0,125 mg/l und für resistent Itraconazol wird zu 99,8% an Plasmaprotei- Aspergillus fumigatus wurde berichtet.
Natürliche intermediäre Empfindlichkeit.
bumin (99,6% beim Hydroxy-Metaboliten).
kann örtlich und im Verlauf der Zeit für Itraconazol hat auch eine deutliche Affinität selektierte Spezies variieren. Deshalb sind Die Verträglichkeit und Sicherheit von Itra- für Lipide. Nur 0,2% des Wirkstoffs sind frei – insbesondere für die adäquate Behand- conazol wurde mit der Lösung zum Einneh- lung schwerer Infektionen – lokale Informa- men zur Prophylaxe von Pilzinfektionen an Körper ein scheinbares Verteilungsvolumen 004903-D923 – SIROS Kapseln, 100 mg Hartkapseln – n von >700 l, was auf eine extensive Vertei- natalen Entwicklung gab es keine Effekte, lung auf die Körpergewebe hinweist: die in außer einer leichten Gewichtsreduktion der Lunge, Nieren, Leber, Knochen, Magen, Milz lichen im Alter von 6 Monaten bis 14 Jahren und Muskeln festgestellten Konzentrationen wurden zwei pharmakokinetische Studien, in waren 2- bis 3-mal höher als die entspre- denen 5 mg/kg Itraconazol als Lösung zum Einnehmen einmal oder zweimal täglich ver- abreicht wurde, durchgeführt. Die Itracon- Langzeitgabe von Itraconazol ein geringerer und Jugendlichen (6 bis 14 Jahre) im Ver- Mineralgehalt der Knochen beobachtet.
gleich zu jüngeren Kindern etwas höher. Bei 200 mg Itraconazol zweimal täglich. Daher In drei toxikologischen Studien an Ratten rief ist eine 1-Tagestherapie ausreichend.
effektive Itraconazol-Plasmakonzentrationen hervor. Zu diesen Schädigungen zählen eine lungsbeginn erreicht und während der Be- herabgesetzte Knochenplattenaktivität, Ver- Itraconazol wird extensiv in der Leber meta- bolisiert, wobei eine Vielzahl von Metaboliten Knochen und eine erhöhte Brüchigkeit der entsteht. Hauptmetabolit ist Hydroxy-Itra- conazol, das in-vitro eine mit Itraconazol Itraconazol wurde in Studien zur präklini- vergleichbare antimykotische Aktivität be- schen Sicherheit einer Reihe von Standard- sitzt. Die Plasmakonzentrationen des Hydro- Studien zur akuten Toxizität bei Mäusen, che der Itraconazol-Plasmakonzentrationen.
Wie sich in In-vitro-Untersuchungen gezeigt sen auf eine hohe Sicherheitsbreite hin.
hat, ist CYP3A4 ein wichtiges, an der Ver- Studien an Ratten und Hunden zur Toxizität stoffwechselung von Itraconazol beteiligtes nach Langzeiteinnahme zeigten, auf welche conazol hauptsächlich toxisch wirkt: Neben- nierenrinde, Leber und mononukleares Pha- Itraconazol wird in Form von inaktiven Meta- gozyten-System; außerdem traten Störun- gen des Fettstoffwechsels auf, die sich in beläuft sich auf weniger als 0,03% einer Schwellung mit zellulärer Hypertrophie der die Fäzes zwischen 3 und 18% einer Dosis Zona reticularis und fasciculata, die manch- mal mit einer Verdünnung der Zona glome- wurden reversible Veränderungen der Leber In der Originalverpackung aufbewahren, um festgestellt. An den Sinusoidalzellen und bei tritt, vernachlässigbar erscheint, kann davon den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.
der Vakuolisierung der Hepatozyten wurden letzteres auf eine Zelldysfunktion hindeutet, SIROS Kapseln sind pink und blau gefärbt jedoch ohne sichtbare Hepatitis oder Leber- und enthalten 100 mg Itraconazol als Pellet- zellnekrose. Histologische Veränderungen zeichneten sich hauptsächlich durch Makro- Itraconazol wird hauptsächlich in der Leber phagen mit erhöhten Mengen an eiweißarti- (100 mg Kapsel) wurde 12 Patienten mit Le- berzirrhose und 6 gesunden Personen, wel- che als Kontrolle dienten, verabreicht. C Es gibt keine Anzeichen für ein mutagenes Potential von Itraconazol. Bei Mäusen und weiblichen Ratten zeigten sich keine primär den Gruppen verglichen. Die durchschnitt- kanzerogenen Effekte. Bei männlichen Rat- ten zeigte sich eine erhöhte Inzidenz von Nicht verwendete Arzneimittel oder Abfall- mit Leberzirrhose signifikant (um 47%) ver- Weichteilsarkomen, die auf den Anstieg der nicht-neoplastischen, chronisch entzündli- Halbwertzeit war bei den Patienten mit Le- Folge erhöhter Cholesterinspiegel und Cho- rückzuführen ist. Die Gesamttumorinzidenz Exposition gegenüber Itraconazol basierend war bei den behandelten Ratten vergleich- vergleichbar. Es liegen keine Daten zu einer Langzeitanwendung von Itraconazol bei Pa- primäre Beeinflussung der Fertilität.
Embryotoxische, maternal-toxische und te- ratogene Effekte wurden bei Ratten undMäusen in höherer, toxischer Dosierung (40 – 160 mg/kg KG) – bei Ratten hauptsäch- lich als Skelettmissbildungen – beobachtet.
führtem Itraconazol bei Patienten mit einge- Bei Mäusen zeigte sich die Teratogenität in schränkter Nierenfunktion sind nur wenige Daten verfügbar. In dieser Patientengruppe sie. Bei Kaninchen wurden keine ähnlichen ist das Arzneimittel mit Vorsicht anzuwen- KG). Bei der Prüfung der peri- und post- 004903-D923 – SIROS Kapseln, 100 mg Hartkapseln – n 004903-D923 – SIROS Kapseln, 100 mg Hartkapseln – n

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