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Zer tifizier te For tbildung
rtifizierte Fortbildu
Beim fortgeschrittenen
Blasenkarzinom kann das
Organ nicht mehr gerettet
werden.
Therapie des fortgeschrittenen urothelialen Blasenkarzinoms
Stadiengerecht behandeln, Nebenwirkungen vermeidenALBRECHT SCH I LLI NG Wichtig für die optimale Therapie des fortgeschrittenen urothelialen Blasenkarzinoms ist die korrekte Stadieneinteilung und die Beurteilung histologischer Parameter wie etwa der Wachstumsfront des Tumors. Neue nebenwirkungsärmere Chemotherapien eignen sich sowohl für die kurative als auch die palliative Situation. Der Begriff „fortgeschrittenes Blasenkarzinom“ steht für mit einem initialen pT1G3-Tumor versterben am Harnblasen- ein Krankheitsstadium, in dem eine organerhaltende karzinom trotz Rezidivprophylaxe. Das heißt, bei einem Drit- Behandlung nicht mehr möglich ist. Aus strategischen tel der Patienten hätte eine sofortige Zystektomie ohne voraus- und prognostischen Überlegungen lassen sich drei unterschied- gehenden Versuch durch eine Rezidivprophylaxe die Blase zu liche Situationen definieren: das lokal fortgeschrittene Karzinom, erhalten, die Überlebenschance verbessert. Nach Entscheidungs- das lokal fortgeschrittene Karzinom mit Lymphknotenmetasta- sen und das fortgeschrittene Karzinom mit Fernmetastasen.
Es gibt Faktoren zur Abschätzung des Rezidiv- und Progres- sionsrisikos bei einem pT1-Karzinom. Kriterien sind erstens Lokal fortgeschrittenes Karzinom
ein assoziiertes CAis, zweitens die Multifokalität und drittens Darunter versteht man Tumoren des Tumorstadiums pT2 und ein Tumordurchmesser > 3 cm. Trifft eines dieser Kriterien zu, pT3. Dazu kommen pTis- und pT1-Karzinome, die trotz einer dann sollte zur Frühzystektomie und nicht zur Rezidivprophy- Rezidivprophylaxe mit BCG oder Mitomycin Rezidive ent- laxe geraten werden. Neu zu diesen Kriterien hinzugekommen wickelten. Die Therapie der Wahl bei diesen genannten Tumor- ist die histologische Beurteilung der Wachstumsfront des Tu- stadien ist die radikale Zystektomie. Der rechtzeitige Zeitpunkt mors: Dabei kann zwischen einem trabekulären, einem nodu- für die Indikationsstellung zur radikalen Zystektomie bei lären und einem infiltrativen Wachstum unterschieden werden. pT1G3-Karzinomen ist umstritten. Etwa 30 % der Patienten Patienten, die eine Tumorfront mit Zeichen eines infiltrativen Wachstums aufweisen, haben eine signifikant schlechtere Pro- Die neue Substanz Pemetrexed, die die Zulassung für die gnose und sollten deshalb ebenfalls der Frühzystektomie zuge- Behandlung des Pleuramesothelioms hat, wurde mit großen Erwartungen in einer Kombination mit Gemcitabin und Cis-platin bei 15 Patienten mit einem metastasierten Blasentumor Lokal fortgeschrittenes Karzinom mit
eingesetzt. Die Dosierung von Pemetrexed betrug 400–500 Lymphknotenmetastasen
mg/m², am 15. Zyklustag gegeben. Trotz einer Begleittherapie Die Therapie der Wahl bei einem lokal fortgeschrittenen Kar- mit Vitamin B12 und Folsäure musste die Studie wegen lebens- zinom mit Lymphknotenmetastasen (pT1–pT4, pN1, pN2M0) bedrohlicher Nebenwirkungen (Lungenembolie, Diarrhö, An- ist die radikale Zystektomie mit erweiterter pelviner Lymph- urie, Herzstillstand) abgebrochen werden [3]. Auch als Zweier- adenektomie. Diese soll bis kranial der Aortenbifurkation aus- kombination (Pemetrexed/Gemcitabin) ist die Toxizität unver- gedehnt werden. Die chirurgische Therapie wird kombiniert mit einer Chemotherapie (siehe unten).
Zur Verminderung der Nephrotoxizität – eine Notwendigkeit die sich beim fortgeschrittenen Blasenkarzinom nicht selten Lokal fortgeschrittenes Karzinom mit Fernmetastasen
ergibt – bzw. bei eingeschränkter Nierenfunktion – kann Cis- Einerseits ist die Lebenserwartung in diesem Tumorstadium platin durch Carboplatin ersetzt werden. äußerst begrenzt, andererseits sind die Komplikationsmöglich-keiten wie rezidivierende Makrohämaturie, Harnstauungen Zweitlinienchemotherapie des metastasierten
oder Harnsperren schwierig zu beherrschen, sodass eine sorg- Blasenkarzinoms
fältige Abwägung zwischen endoskopisch palliativem bzw. ra- Für die Situation einer Therapieresistenz bei platinvorbehan- dikalchirurgisch palliativem Management stattfinden muss. Die delten Patienten mit einem metastasierten Blasenkarzinom gibt palliativ endoskopische Behandlung führt oft nur zu kurzfris- es derzeit keine standardisierte Chemotherapie. Zu diesem The- tigen Verbesserungen der Situation, sodass der weitere klinische ma vorgestellt wurde ein neues Vincaalkaloid, Vinflumine. Weg durch eine Vielzahl von Krankenhausaufenthalten gekenn- Diese Substanz kann auch bei einer Kreatininclearence von zeichnet ist. Der Vorteil der palliativen Zystektomie, nämlich < 60 ml/min eingesetzt werden [4, 5].
die lokale Freiheit vom Tumorgeschehen, muss dagegen durch einen belastenden chirurgischen Eingriff erkauft werden. Die Chemotherapie mit palliativem Ansatz kann seit der Zweitlinientherapie des metastasierten
Entwicklung von neuen Substanzen mit niedrigem Nebenwir- Blasenkarzinoms bei Resistenz gegen platinbasierte
kungsprofil wie Gemcitabin oder Taxotere zur Minderung der Polychemotherapie
Krankheitssymptome in diesem Stadium erwogen werden. Substanz-
Patienten- Ansprech-
Systemische Chemotherapie bei fortgeschrittenem
Kombination
Blasenkarzinom
Die 5-Jahresüberlebensrate des lokal fortgeschrittenen, muskel- invasiven Blasenkarzinoms nach radikaler Zystektomie liegt zwischen 55–75 %. Sie sinkt bei N-positiven Tumoren auf 25–30 %. Bei alleiniger Infiltration des perivesikalen Fettgewe- bes liegt sie bei 54 %. Aufgrund dieser ernüchternden Erfolgs- rate der radikalen Zystektomie wurde nach neoadjuvant und adjuvant einsetzbaren chemotherapeutischen Substanzen ge- Es wird gefordert, dass eine chemotherapeutische Substanz eine Ansprechrate von mindestens 50 % (komplette + partielle Die Frage, ob die systemische Chemotherapie neoadjuvant Remission) erzielt. Mit Cisplatin-basierten Kombinationen kann oder adjuvant erfolgen soll, ist bis heute nicht geklärt, obwohl man das erreichen. Mit dem MVAC (Methotrexat, Vinblastin, diese Frage seit mindestens 15 Jahren heftig diskutiert wird. Trotz Doxorubicin, Cisplatin)-Schema sind Ansprechraten von 45– dieses Zeitraumes konnte ein Vorteil der neoadjuvanten gegen- 72 % bei einer kompletten Remissionsrate von 36 % erzielt über der adjuvanten Chemotherapie nicht bewiesen werden. worden. Das Nebenwirkungsprofil der MVAC-Polychemothe-rapie ist erheblich. Neuere Substanzen wie Gemcitabin oder Neoadjuvanz bei Muskelinvasion
Taxane haben ein günstigeres Toxizitätsprofil als MVAC. Zudem Welche Gründe sprechen dann für die neoadjuvante systemische können sie ersatzweise bei MVAC-refraktären Patienten als Chemotherapie beim muskelinvasiven Blasenkarzinom? Die Zweitlinientherapie eingesetzt werden. Die Remissionsrate für 5-Jahresüberlebensrate im Stadium pT3 lag bei 33 % vor 1985 Gemcitabin-Monotherapie liegt bei 23–50 %, die der Taxane und 35 % nach 1985 [6]. Diese Größenordnung hat sich bis Paclitaxel und Docetaxel bei 42 bzw. 31 %. In einer prospek- heute nicht verändert. Aus der Onkologie wissen wir jedoch, tiven Studie (MVAC gegen Gemcitabin + Cisplatin) war das dass die Verbesserung der Überlebensraten auf der Grundlage Überleben in beiden Armen der Studie identisch, die Toxizität von evidenzbasierter Medizin nur in kleinen Schritten voran- von Gemcitabin + Cisplatin jedoch geringer [2].
gebracht werden kann. So wurden Verbesserungen bei anderen Zer tifizier te For tbildung
Therapie des fortgeschrittenen urothelialen Blasenkarzinoms Krebserkrankungen wie z. B. dem Mamma- und Kolonkarzinom rapie benötigen würden, aufgrund falscher Stadienzuordnung erzielt. Obwohl angreifbar, zeigte die neoadjuvante Behandlung einer solchen Behandlung unterzogen. Dies zeigt folgende Stu- mit MVAC (drei Zyklen) in einer Untersuchung der Southwest die: Es wurden in einer kleinen randomisierten Gruppe neoad- Onkologie Group, USA, einen Überlebensvorteil von 77 Mo- juvant und adjuvant behandelte Patienten randomisiert. Keiner naten mit neoadjuvanter gegenüber 46 Monaten ohne neoad- der beiden Behandlungsarme zeigte einen Überlebensvorteil. Allerdings wurden 97 % der Patienten der neoadjuvanten Grup- Die Unteranalyse ergab allerdings, dass sich im neoadjuvant pe mit mindestens zwei Zyklen der Polychemotherapie behan- behandelten Arm mehr Patienten befanden, bei denen der Tu- delt, wogegen aufgrund der Kenntnis des Tumorstadiums nur mor zuvor endoskopisch vollständig reseziert werden konnte 77 % des adjuvant behandelten Arms chemotherapiert werden (pT0 Zystektomie-Befund). Das heißt, das chemotherapeutisch behandelte Kollektiv hatte eine prognostisch bessere Ausgangs- Für die Tumorstadien pT3/pT4 konnte durch die adjuvante Polychemotherapie in mehreren Untersuchungen ein etwa Die Metaanalyse einer derzeit laufenden Untersuchung des 25%iger Überlebensvorteil im Vergleich zur alleinigen radikal- amerikanischen Medical Research Council mit einer platinba- chirurgischen Maßnahme bewiesen werden. Dagegen kann die sierten neoadjuvanten Behandlung ergab eine signifikante Ver- Überlebensrate in den Tumorstadien pT1/pT2 durch die adju- besserung der 5-Jahresüberlebensrate durch die neoadjuvante vante Chemotherapie nicht verbessert werden. Angesichts des toxischen Wirkungsprofils der Polychemotherapie sollte diese Ein theoretischer Vorteil der neoadjuvanten Therapie ist die auf die höheren Stadien des fortgeschrittenen urothelialen Bla- bessere Durchblutung im nicht voroperierten Tumorgebiet und senkarzinoms pT3/pT4 und auch auf das metastasierte Blasen- damit die bessere Anreicherung der chemotherapeutischen Sub- karzinom pN+/M+ beschränkt werden[11].
stanz. Außerdem wird die Polychemotherapie aus ganz natürlich physiologischen Gründen vor dem operativen Eingriff besser Literatur
toleriert als nach dem schweren Eingriff einer Zystektomie. Otto W. Neuer Prognosefaktor des pT1 G3-Harnblasenkarzinoms. Urolog Damit muss rein theoretisch in weniger Fällen eine Dosisre- Maase von der H, Seugelor L, Roberts JT et al. Long-term survival results duktion während der Chemotherapie vorgenommen werden. of a randomized trail coparing gemcitabine plus cisplatin with me-thotrexate, vinblastine, doxorubicin, plus cisplatin in patients with blad- Nur wenige profitieren
der cancer. J Clin Oncol 2005; 23: 4602–8.
Welche Gründe sprechen gegen die neoadjuvante systemische Hutson TE, Vukelja S, Atienza D et al. Phase 1 Study of a 3-drug regimen of gemcitabine/cisplatin/pemetrexed in patients with metastatic tran- Chemotherapie des muskelinvasiven Urothelkarzinoms? Der sitional cell carcinoma of the urothelium. Invest New Drugs 2008; 26: goldene Standard für die Behandlung des muskelinvasiven Bla- senkarzinoms im Stadium pT2pN0 ist die radikale Zystektomie Bellmunt J, Delgado FM, George C et al. Clinical activity of viuflumine in mit einer Heilungsrate von bis zu 80 % [9]. Die platinbasierte transitional cell carcinoma of the urothelium and other solid tumors. Sem in Oncol 2008; 35: 34–43.
Chemotherapie ist begleitet von einer erheblichen Morbidität, Bonfi RD, Russo DM, Binda MM et al. Higher antitumor activity of viaflu- sodass die neoadjuvante Gabe mehrere Monate in Anspruch mine than vinorelbine against an orthotopic murine model of transitio- nimmt und die notwendige Radikaloperation erheblich verzö- nal cell carcinoma of the bladder. Urol Oncol 2002; 7: 159–166.
Herr HW, Dotan Z, Donat SM et al. Defining optimal therapy for muscle gert stattfindet. Angesichts der begrenzten Ansprechrate auf die invasive bladder cancer. J Urol 2007; 177: 437.
platinbasierte Polychemotherapie wird nur eine begrenzte An- Grossmann HB, Natale RB, Tangen CM et al. Neoadjuvant chemothera- zahl der Patienten davon profitieren, wohingegen die Mehrheit py plus cystectomy, compared with cystectomy alone for locally advan- der Patienten erst verzögert der Radikaloperation zugeführt ced bladder cancer. New Eng J Med 2003; 349: 859–66.
Hall RR. on behalf of the Int. Collaboration of Trialists of the MRC Ad- wird. Das heißt, nur eine verschwindend kleine Zahl von Pati- vanced Bladder Cancer Group; MRC Clinical trials Unit, London, UK. Up- enten wird, wenn überhaupt, von der neoadjuvanten Behand- dated results of al randomized controlled trial of neoadjuvant cisplatin lung profitieren. Die Mehrheit läuft dagegen Gefahr, während (C), methotrexate (M) and vinplastine (V) chemotherapie for muscle in- des therapiebedingten Zeitverlustes Metastasen zu entwickeln. vasive bladder cancer. Proc Am Soc Clin Oncol 2002; Abstr. 710.
Stein JP, Lieskorsky G, Cote R et al. Radical cystectomy in the treatment Circa 30 % aller Patienten zeigen nach neoadjuvanter Chemo- of invasive bladder cancer; long-term results in 1054 patients. J Clin On- therapie eine komplette Remission. 70 % dagegen weisen eine deutliche Residualtumormasse in der Blase auf. 10. Millikan R, Dinney C, Swanson D et al. Integrated therapy for locally ad- vanced bladder cancer: final report of a randomized trial of cystectomy plus adjuvant M-VAC Versus cystectomy with both preoperative and Adjuvante Chemotherapie bei höheren Tumorstadien
postoperative M-VAC. J Clin Onc 2001; 19: 4005.
Bei der neoadjuvanten Chemotherapie wird die wichtigste the- 11. Advanced Bladder Cancer (ABC) Meta-analysis Collaboration. Adjuvant rapeutische Maßnahme, nämlich die radikale Zystektomie, chemotherapy in invasive bladder cancer: a systematic review and Me- verzögert, was bei einer adjuvanten Chemotherapie nicht der taanalysis of individual patient data. Eur Urol 2005; 48: T89.
Fall ist. Die Polychemotherapie kann dann auf der Grundlage einer exakten pathologischen Stadieneinteilung erfolgen. So Prof. Dr. med. Albrecht Schilling
kann sie bei Patienten mit dem Tumorstadium pT2pN0 und Urologische Privatpraxis im Isar Medizin Zentrum Die klinische Stadieneinteilung hingegen ist unsicher. Es werden daher auch Patienten, die eigentlich keine Chemothe- E-Mail: [email protected]

Source: http://www.uromuc.de/inhalte/bilder/ifo1004_74.pdf